Données précliniques

Les données de toxicologie in vitro et in vivo n’ont pas révélé de toxicité particulièrement préoccupante pour l’être humain. Les effets observés chez l’animal à des niveaux d’exposition similaires à l’exposition clinique sont décrits ci-dessous.
Toxicité en cas d’administration répétée
Des études en administration répétée ont été réalisées chez le lapin et le singe Cynomolgus avec des doses quotidiennes sous-cutanées de pegcétacoplan correspondant à jusqu’à sept fois la dose clinique (1080 mg deux fois par semaine) chez l’être humain. Les altérations histologiques constatées chez les deux espèces incluaient une vacuolisation épithéliale dépendante de la dose et des infiltrations de macrophages vacuolisés dans différents tissus. Ces observations ont été associées à des doses cumulées importantes de PEG à longue chaîne obtenues avec d’autres médicaments pégylés autorisés. Elles n’ont pas eu de conséquences cliniques et n’ont pas été jugées délétères.
Après quatre semaines et neuf mois d’administration quotidienne de pegcétacoplan, une dégénérescence tubulaire rénale minime et non évolutive a été observée au microscope chez les deux espèces à des niveaux d’exposition (Cmax et ASC) inférieurs ou comparables à ceux atteints à la dose clinique chez l’être humain.
Bien qu’aucun signe manifeste de dysfonctionnement rénal n’ait été observé chez l’animal, les implications cliniques et les conséquences fonctionnelles de ces observations ne sont pas connues.
Génotoxicité
Le pegcétacoplan n’a pas montré de potentiel mutagène lors des tests de mutation inverse bactérienne in vitro (test d’Ames), ni de potentiel génotoxique lors d’un test in vitro sur des cellules TK6 humaines ou d’un test du micronoyau in vivo chez la souris.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée chez l’animal avec le pegcétacoplan.
Toxicité sur la reproduction
Le pegcétacoplan a fait l’objet d’études de reproduction chez le singe Cynomolgus. L’administration sous-cutanée de pegcétacoplan chez des guenons Cynomolgus gravides à la dose de 28 mg/kg/jour (2,9 fois la Cmax à l’état d’équilibre chez l’être humain) durant la période de gestation jusqu’à la mise bas a conduit à une augmentation statistiquement significative des avortements (31,6 %) ou des mortinaissances (21,1 %) par rapport au groupe témoin (5,0 % et 0 % respectivement).
Ces hausses ont été considérées comme liées au pegcétacoplan et défavorables. En raison de l’incidence accrue d’avortements et de mortinaissances à la dose de 28 mg/kg/jour, la DSENO a été établie à 7 mg/kg/jour dans cette étude.
Aucune toxicité maternelle ni aucun effet tératogène n’ont été observés chez la progéniture née à terme. Par ailleurs, aucun effet sur le développement de la progéniture n’a été observé jusqu’à six mois après la naissance. Une exposition systémique au pegcétacoplan a été détectée chez les fœtus de guenons ayant reçu 28 mg/kg/jour de la période de l’organogenèse jusqu’au deuxième trimestre, mais l’exposition était minime (moins de 1 %, exposition non significative d’un point de vue pharmacologique).
Fertilité
Le pegcétacoplan n’étant pharmacologiquement actif que chez l’être humain et les primates non humains, aucune étude spécifique portant sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n’a été menée avec le pegcétacoplan chez des rongeurs. Des analyses microscopiques des organes sexuels masculins et féminins réalisées au cours d’études de toxicité après administration réitérée chez le singe n’ont révélé aucun effet nocif du pegcétacoplan chez les animaux mâles ou femelles.
Lactation
Il a été démontré que l’excrétion de pegcétacoplan dans le lait maternel de guenons était inférieure à 1 %. Par conséquent, la probabilité d’exposition cliniquement significative de nourrissons au pegcétacoplan par le lait maternel est considérée comme minime.