Composition

Principes actifs
Ezetimibum, rosuvastatinum ut rosuvastatinum calcicum.
Excipients
Comprimé pelliculé à 10 mg / 5 mg
Lactosum monohydricum (200,5 mg), carmellosum natricum conexum (E 468), povidonum K 29-32, natrii laurilsulfas (E 487), cellulosum microcristallinum, hypromellosum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, pelliculage: hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 4000, ferri oxidum flavum (E 172), talcum, ferri oxidum rubrum (E 172); contient 1,669 mg sodium/comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé à 10 mg / 10 mg
Lactosum monohydricum (200,5 mg), carmellosum natricum conexum (E 468), povidonum K 29-32, natrii laurilsulfas (E 487), cellulosum microcristallinum, hypromellosum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, pelliculage: hypromellosum, ferri oxidum flavum (E 172), titanii dioxidum (E 171), macrogolum 4000, talcum; contient 1,669 mg sodium/comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé à 10 mg / 20 mg
Lactosum monohydricum (200,5 mg), carmellosum natricum conexum (E 468), povidonum K 29-32, natrii laurilsulfas (E 487), cellulosum microcristallinum, hypromellosum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, pelliculage: hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), talcum, macrogolum 4000, ferri oxidum flavum (E 172); contient 1,669 mg sodium/comprimé pelliculé.

Indications/Possibilités d’emploi

Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz est indiqué dans le traitement substitutif chez le patient adulte qui reçoit déjà de l'ézétimibe et de la rosuvastatine séparément sous forme de comprimés du même dosage.

Posologie/Mode d’emploi

Le patient doit suivre un régime hypolipidémiant approprié, qu'il devra maintenir pendant le traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz.
Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz doit être pris une fois par jour au même moment de la journée, avec ou sans nourriture.
Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz comprimés pelliculés ne convient pas au traitement initial. Un traitement initial ou, si nécessaire, un ajustement de la dose ne doit être effectué qu'avec les monocomposants. Après stabilisation des doses adéquates, le passage à l'association à dose fixe des dosages appropriés est possible.
Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz comprimés pelliculés ne convient pas au traitement de patients qui nécessitent une dose de 40 mg de rosuvastatine.
Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz doit être pris soit ≥2 heures avant ou ≥4 heures après l'administration d'un chélateur des acides biliaires.
Instructions posologiques particulières
Patients pédiatriques
L'utilisation de Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Patients âgés
L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Un traitement initial ou, si nécessaire, un ajustement de la dose ne doit être effectué qu'avec les monocomposants. Après stabilisation des doses adéquates, le passage à l'association à dose fixe des dosages appropriés est possible.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées. Chez les patients présentant une fonction rénale fortement réduite, la prise de rosuvastatine est contre-indiquée, quel que soit le dosage (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), le traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz n'est pas recommandé (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'une maladie hépatique active, Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz est contre-indiqué.
Race
Des taux plasmatiques accrus de rosuvastatine a été observés chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.
Génotype/polymorphismes génétiques
On connaît des types spécifiques de polymorphismes génétiques pouvant entraîner une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine (voir «Pharmacocinétique»). Il est recommandé de réduire la posologie d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz chez les patients pour lesquels un tel polymorphisme est connu.
Posologie chez les patients présentant une prédisposition aux myopathies
L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.
Traitement concomitant
La rosuvastatine est un substrat de différentes protéines de transport (p.ex. OATP1B1 et BCRP). Différents médicaments interagissant avec ces protéines de transport peuvent causer une exposition accrue à la rosuvastatine et augmenter ainsi le risque de divers effets indésirables (p.ex. myopathie, y compris rhabdomyolyse) (voir «Interactions», Tableau 1).
Si Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz doit nécessairement être utilisé en même temps que d'autres médicaments augmentant l'exposition à la rosuvastatine (voir «Interactions», Tableau 1), la dose d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz doit être vérifiée et, le cas échéant, ajustée en conséquence.
Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz est contre-indiqué chez les patients prenant de la ciclosporine concomitamment (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz est contre-indiqué
·chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs (rosuvastatine, ézétimibe) ou à l'un des excipients,
·chez les patients présentant une affection hépatique active, y compris une élévation inexpliquée et constante des transaminases sériques et toute élévation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la norme (LSN),
·chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),
·chez les patients présentant une myopathie,
·chez les patients sous traitement concomitant par ciclosporine,
·pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

Mises en garde et précautions

Musculature squelettique
Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la rosuvastatine peut également exercer une influence sur la musculature striée et provoquer une myalgie, une myosite ainsi qu'une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une affection potentiellement dangereuse caractérisée par des taux de créatine-phosphokinase (CPK) nettement élevés (>10 fois la valeur supérieure de la norme), par une myoglobinémie et une myoglobinurie avec éventuelle défaillance rénale. Ceci vaut en particulier pour le dosage de 40 mg.
De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été rapportés pendant ou après un traitement par statines, y compris la rosuvastatine. Ces myopathies étaient caractérisées par une faiblesse musculaire proximale persistante et par des taux sériques accrus de créatinine kinase. Des examens neuromusculaires et sérologiques supplémentaires peuvent éventuellement être nécessaires. Il est également possible qu'un traitement immunosuppresseur soit nécessaire.
Des rapports de post-commercialisation sur l'ézétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités par statines avant le début du traitement par l'ézétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie par l'ézétimibe, et très rarement sur des cas dans lesquels l'ézétimibe a été administré en plus de médicaments qui constituent un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement par d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Il faut les informer de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L'emploi d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz doit être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer l'existence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10xLSN.
Dans une étude clinique randomisée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une maladie rénale chronique ont reçu soit 10 mg d'ézétimibe en association avec 20 mg de simvastatine par jour (n=4650), soit un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
Dosage de la créatine-phosphokinase
Un dosage de la créatine-phosphokinase (CPK) ne sera pas pratiqué après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car l'interprétation des données s'en trouverait compliquée. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudra procéder, à des fins de vérification, à un nouveau dosage en l'espace de 5 à 7 jours. Si la répétition du dosage confirme le taux initial de CPK >5 fois la valeur supérieure de la norme, le traitement ne sera pas instauré.
Examens avant le début du traitement
Les statines doivent être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement par statines uniquement dans les cas suivants:
·altération de la fonction rénale;
·hypothyroïdie;
·antécédents personnels ou familiaux de myopathies génétiques;
·antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'une statine ou d'un fibrate;
·abus d'alcool;
·patients âgés (>70 ans). Chez ces patients, la nécessité d'une telle mesure sera prise en considération s'il existe d'autres facteurs prédisposant à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse;
·utilisation concomitante de fibrates.
Dans ces situations, une analyse soigneuse du rapport bénéfices/risques est nécessaire et le patient sera surveillé au plan clinique. Si les taux de CPK sont significativement accrus avant le début du traitement (supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.
Surveillance pendant le traitement
Le dosage des CPK sera pratiqué si, durant un traitement par des statines, un patient souffre de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires. Si le taux sanguin est significativement accru (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.
L'arrêt du traitement devrait être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.
La reprise du traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagée avec un dosage minimal et une surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.
Le risque de rhabdomyolyse est accru en cas d'utilisation concomitante de la rosuvastatine et des médicaments suivants:
Une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez les patients sous traitement associant les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les dérivés de l'acide fibrique, y compris gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En conséquence, l'association d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu par l'association d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz avec les fibrates ou la niacine sur d'autres modifications des paramètres lipidiques sera soigneusement évalué par rapport au risque potentiel de telles associations.
Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz ne doit pas être administré aux patients présentant une affection grave, aiguë suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p.ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères ou épilepsie non contrôlée).
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), dont la rosuvastatine, ne doivent pas être utilisés avec les préparations d'acide fusidique systémique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique systémique en association avec des statines (voir «Interactions»). Le traitement par l'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander sans délai conseil à un médecin lorsqu'ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité musculaire.
Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.
Dans les situations exceptionnelles où un traitement systémique durable à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation simultanée d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.
Effets hépatiques
Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la rosuvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant de l'alcool en quantités excessives et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.
Des augmentations des transaminases (≥ trois fois la limite supérieure de la norme [LSN]) ont été observées lors d'études contrôlées sur l'association de l'ézétimibe et d'une statine. Lorsque Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz est administré, la fonction hépatique doit être contrôlée au début du traitement ainsi qu'au bout de trois mois après instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
Une élévation de la concentration des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la norme doit conduire à l'arrêt du traitement par la rosuvastatine ou à une réduction de la dose.
Chez les patients ayant une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, l'affection sous-jacente devra être traitée avant l'instauration d'un traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz. Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une maladie rénale chronique ont reçu soit 10 mg d'ézétimibe en association avec 20 mg de simvastatine par jour (n=4650,) soit un placebo (n=4620). L'incidence de valeurs de transaminases accrues de façon répétée (à >3 x la limite supérieure de la norme) a été de 0,7% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
En raison de l'absence de données sur les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz n'est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Pharmacocinétique»).
Race
Les études de pharmacocinétique portant sur la rosuvastatine montrent une exposition accrue chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Maladie pulmonaire interstitielle
De rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ont été signalés en rapport avec les statines, en particulier chez des patients recevant un traitement au long cours (voir sous «Effets indésirables»). Les caractéristiques d'une MPI peuvent englober des symptômes tels qu'une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une MPI est suspectée chez un patient, il est recommandé d'arrêter le traitement par statines.
Diabète sucré
Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des élévations de l'HbA1c et du glucose sérique ont été observées chez des patients sous rosuvastatine. Chez quelques patients, essentiellement des patients qui présentaient déjà un risque de développement d'un diabète, il a été nécessaire de poser un nouveau diagnostic de diabète sucré (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique»).
Myasthénie grave
Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique: «Effets indésirables»). Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz doit être arrêté en cas d’aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.
Fibrates
L'association d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz et de fibrates n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Anticoagulants
Lors d'un traitement concomitant par warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (p.ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l'INR doivent être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de protéases
Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatine avec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Aussi bien le bénéfice hypolypidémiant de l'utilisation d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases que l'augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine lors de l'instauration du traitement et lors de l'augmentation des doses de rosuvastatine chez les patients traités par des inhibiteurs de protéases doivent être pris en considération.
Excipients
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Médicaments contre-indiqués
Ciclosporine
Lors d'un traitement concomitant par la rosuvastatine et la ciclosporine, les valeurs de l'ASC de la rosuvastatine étaient 7 fois plus élevées que celles observées chez des sujets sains. L'administration concomitante n'a pas affecté les concentrations plasmatiques de ciclosporine.
L'administration concomitante d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz et de ciclosporine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Associations non recommandées
Inhibiteurs de protéases
Même si le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut augmenter l'exposition à la rosuvastatine d'un facteur allant jusqu'à 7 (voir Tableau 1). Par exemple, dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et d'une association de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation d'environ trois fois et sept fois des valeurs de l'ASC et de la Cmax de la rosuvastatine, respectivement. Selon le degré d'impact sur l'exposition à la rosuvastatine, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs des transporteurs protéiques
La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitante d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et, par conséquent, une augmentation du risque de myopathie.
Il est recommandé aux prescripteurs de consulter l'information professionnelle lorsque l'administration de telles préparations est prévue avec Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz.
Gemfibrozil, fénofibrate et autres fibrates
D'après les données des études spécifiques sur les interactions, on attend aucune interaction pharmacocinétique pertinente avec le fénofibrate, mais la survenue d'une interaction pharmacodynamique reste cependant possible. Le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres fibrates et des doses hypolipidémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) accroissent le risque de myopathie lors d'une utilisation concomitante avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase. L'association avec le gemfibrozil exige en outre un ajustement de la posologie de la rosuvastatine (voir Tableau 1). La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de ces médicaments en association avec Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz.
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'ézétimibe en association avec le fénofibrate ont été examinées dans une étude clinique (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L'utilisation concomitante d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates n'a pas fait l'objet d'études. L'association d'ézétimibe avec d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'est pas recommandée. Dans des études pharmacocinétiques, l'administration concomitante d'ézétimibe en association avec le fénofibrate, resp. le gemfibrozil, a augmenté les concentrations d'ézétimibe total d'environ 1,5 fois et 1,7 fois, respectivement.
Préparations d'acide fusidique par voie systémique
L'association de statines, dont la rosuvastatine, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution éventuellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique par voie systémique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
Le traitement par la rosuvastatine doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique.
Le traitement par la rosuvastatine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.
Autres interactions
Antiacides
L'administration concomitante de Rosuvastatine avec une suspension antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de rosuvastatine d'environ 50%. Cet effet a été atténué (à environ 20%) lorsque l'antiacide a été administré deux heures après l'administration de Rosuvastatine.
L'administration concomitante d'antiacides a diminué la vitesse de résorption de l'ézétimibe, mais n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution de la vitesse de résorption n'est pas considérée comme significative sur le plan clinique.
Enzymes du cytochrome P450
Les résultats provenant d'études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine ne présente pas d'interactions cliniquement pertinentes avec le cytochrome P450 (en tant que substrat, inhibiteur ou inducteur). Dans des études précliniques, il a été démontré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant le médicament. Aucune interaction n'a été observée dans les études pharmacocinétiques entre l'ézétimibe et des médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4, ou la N-acétyltransférase.
Antagonistes de la vitamine K
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'administration concomitante de rosuvastatine et de warfarine comparée à celle de la warfarine administrée en monothérapie peut entraîner une augmentation de l'INR.
L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 volontaires sains de sexe masculin. En revanche, des cas d'interactions ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients ayant reçu de l'ézétimibe en plus de la warfarine.
Lors de l'administration concomitante d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz et d'un antagoniste de la vitamine K, l'INR doit être déterminé et surveillé étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux/Traitement hormonal substitutif (THS)
L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol et du norgestrel, respectivement de 26% et 34%. Cette augmentation des concentrations plasmatiques doit être prise en compte lors du choix de la dose de contraceptif oral. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les sujets prenant concomitamment de la rosuvastatine et un traitement hormonal substitutif et un effet similaire ne peut, par conséquent, pas être exclu. Cependant, l'association a été largement utilisée chez les femmes au cours des études cliniques et a été bien tolérée.
L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) lors de l'utilisation concomitante.
Cholestyramine
L'administration concomitante de cholestyramine a diminué d'environ 55% l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe). Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz doit être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après l'administration de cholestyramine.
Statines
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine, de simvastatine, de pravastatine, de lovastatine, de fluvastatine ou de rosuvastatine.
Ticagrélor
Le ticagrélor peut influencer l’élimination de la rosuvastatine par voie rénale et augmenter ainsi le risque d’une accumulation de rosuvastatine. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, l’administration concomitante de ticagrélor et de rosuvastatine a entraîné dans certains cas une diminution de la fonction rénale, une augmentation des taux de CPK et une rhabdomyolyse.
Autres médicaments
Selon les données provenant d'études spécifiques d'interactions, aucune interaction pertinente sur le plan clinique entre la rosuvastatine et la digoxine n'est attendue.
L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, du glipizide ou du midazolam par voie intraveineuse, lors de l'administration concomitante. La cimétidine, co-administrée avec de l'ézétimibe, n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.
Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de la rosuvastatine (voir également Tableau 1):
Lorsqu'il est nécessaire d'administrer Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz de façon concomitante avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie de la rosuvastatine doit être ajustée.
Il est recommandé aux prescripteurs de consulter l'information professionnelle lorsqu'il est prévu d'administrer de telles préparations concomitamment avec Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz. La préparation associée Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz ne convient pas à l'instauration du traitement. L'instauration du traitement ou, si nécessaire, l'ajustement de la dose, ne doivent être effectué(e) qu'avec les monocomposants. Après stabilisation des doses appropriées, le passage à l'association à dose fixe des dosages appropriés est possible.
S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur d'environ 2 ou plus, la dose initiale de la rosuvastatine doit être au maximum de 5 mg une fois par jour. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée de telle sorte que l'exposition à la rosuvastatine attendue n'excède pas l'exposition à une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine prise en l'absence de médicament interagissant – p.ex. 5 mg de la rosuvastatine avec de la ciclosporine (augmentation de l'exposition d'un facteur de 7,1), 10 mg de la rosuvastatine avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation d'un facteur de 3,1) et 20 mg de la rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation d'un facteur de 1,9).
S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur inférieur à 2, la dose intiale ne doit pas être diminuée. La prudence est en revanche de rigueur lorsque la dose de la rosuvastatine est augmentée au-delà de 20 mg.
Tableau 1: Influence de médicaments administrés concomitamment sur l'exposition à la rosuvastatine (ASC; Cmax par ordre décroissant de l'ampleur de l'effet) d'après les études cliniques publiées

Les données indiquées sous la forme d'une variation d'un facteur x représentent un ratio simple entre l'administration concomitante de rosuvastatine et l'administration de rosuvastatine seule.
Les données qui sont indiquées sous la forme d'une variation en pourcentage représentent la différence en pourcentage comparativement à l'administration de rosuvastatine seule.
Une augmentation est symbolisée par «↑», et une diminution par «↓».
ASC = aire sous la courbe (Area Under the Curve); 1x/j = une fois par jour; 2x/j = deux fois par jour; 3x/j = trois fois par jour; 4x/j = quatre fois par jour
Les médicaments suivants/associations suivantes n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'ASC de la rosuvastatine en cas d'administration concomitante: aléglitazar 0,3 mg, 7 jours; fénofibrate 67 mg 3x/j, 7 jours; fluconazole 200 mg 1x/j, 11 jours; fosamprénavir 700 mg//ritonavir 100 mg 2x/j, 8 jours; kétoconazole 200 mg 2x/j, 7 jours; rifampicine 450 mg, 7 jours; silymarine 140 mg 3x/j, 5 jours.

Grossesse, allaitement

Grossesse, allaitement
Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates. Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente tombe enceinte durant la prise d'Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée issue d'études cliniques concernant les effets de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. Des études réalisées chez l'animal n'ont révélé aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La rosuvastatin ou l'ézétimibe peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer l'effet de la rosuvastatine et/ou de l'ézétimibe sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines peut être altérée. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges peuvent survenir pendant le traitement.

Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées, moins de 4% des patients traités par rosuvastatine ont arrêté prématurément l'étude en raison d'effets indésirables.
Des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, au cours desquelles l'ézétimibe 10 mg a été administré seul (N=2396) ou en association avec une statine (N=11'308) ou avec le fénofibrate (N=185), ont montré que l'ézétimibe était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités dans les études portant sur la monothérapie, l'incidence totale des effets indésirables de l'ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13,9% contre 15,5% et le taux d'abandons thérapeutiques en raison d'effets indésirables dus au traitement était de 2,3% sous ézétimibe et de 2,1% sous placebo.
Selon les données disponibles, 1200 patients ont pris de la rosuvastatine et de l'ézétimibe en association dans des études cliniques. Comme cela a été rapporté dans la littérature publiée, les événements indésirables les plus fréquents liés à l'association de rosuvastatine et d'ézétimibe chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie sont l'augmentation des transaminases hépatiques, les problèmes gastro-intestinaux et la douleur musculaire. Il s'agit d'effets indésirables connus des principes actifs. Toutefois, une interaction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue (voir «Pharmacocinétique»).
La fréquence de survenue des effets indésirables est classée comme suit: «fréquents» (≥1/100, < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000, < 1/100); «rares» (≥1/10'000, < 1/1000); «très rares» (< 1/10'000); «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée et urticaire.
Des allergies (1,7% sous ézétimibe vs 0,8% sous placebo) ont été observées dans des études cliniques.
Affections endocriniennes
Fréquents: diabète sucré (dans l'étude JUPITER sous rosuvastatine 2,8% vs 2,3% sous placebo). Cet effet indésirable a été principalement observé chez des patients présentant déjà un risque élevé prédisposant au développement d'une affection diabétique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: manque d'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées.
Occasionnels: paresthésies.
Très rares: polyneuropathie, perte de mémoire.
Fréquence inconnue: neuropathie périphérique, troubles du sommeil (y compris insomnie et cauchemars), Myasthénie.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: Myasthénie oculaire.
Affections vasculaires
Occasionnels: bouffées de chaleur, hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: toux.
Fréquence inconnue: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, flatulences, constipation, nausées.
Occasionnels: sécheresse buccale, gastrite, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien.
Rares: pancréatite.
Fréquence inconnue: constipation.
Affections hépatobiliaires
Rares: élévation des transaminases hépatiques.
Très rares: jaunisse, hépatite.
Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une élévation dose-dépendante des transaminases hépatiques et des valeurs de CPK a été observée chez un petit nombre de patients traités par rosuvastatine.
Fréquence inconnue: ictère, cholélithiase, chlolécystite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit, éruption cutanée, urticaire.
Fréquence inconnue: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: myalgie.
Occasionnels: douleurs dorsales, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités, arthralgie, spasmes musculaires, douleurs dans la nuque.
Rares: myopathie (y compris myosite), rhabdomyolyse.
Fréquence inconnue: myopathie nécrosante immuno-médiée, troubles tendineux rarement liés à une tendinose.
Des effets sur les muscles squelettiques, p.ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses. Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et passagers. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: hématurie.
Une protéinurie, diagnostiquée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine. Les variations des protéines urinaires passant de zéro ou traces à ++ ou plus, ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez environ 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des variations passant de zéro ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Cette protéinurie ne s'est pas avérée être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence inconnue: gynécomastie.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue, asthénie.
Occasionnels: œdème périphérique, douleurs dans la poitrine, douleurs.
Investigations
Fréquents: augmentation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT.
Occasionnels: augmentation des taux sanguin de CK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.
Fréquence inconnue: augmentation des transaminases, augmentation des taux de CPK.
Autres effets
Dans le cadre d'une étude clinique au long cours contrôlée, il a été démontré que la rosuvastatine n'a aucun effet délétère sur le cristallin.
Aucune altération de la fonction corticosurrénale n'a été observée chez les patients traités par rosuvastatine.
Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec les statines: dépressions, troubles du sommeil (insomnies, cauchemars), troubles de la fonction sexuelle, rares cas de maladie pulmonaire interstitielle, surtout dans le cadre de traitements au long cours.
Paramètres de laboratoire
Lors des études cliniques contrôlées sur la monothérapie, l'incidence des augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (augmentations d'ALAT et/ou ASAT ≥ trois fois la limite supérieure de la norme) était similaire sous ézétimibe (0,5%) et sous placebo (0,3%). Lors des études cliniques contrôlées sur des associations, cette incidence était de 1,3% chez les patients qui recevaient l'ézétimibe en même temps qu'une statine et de 0,4% chez les patients traités par une statine seule. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas en rapport avec une cholestase et revenaient aux valeurs d'avant traitement soit à la fin du traitement, soit au cours de celui-ci (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Les augmentations cliniquement significatives de CPK (≥ dix fois la limite supérieure de la norme) chez les patients sous ézétimibe en monothérapie ou sous traitement associant l'ézétimibe et une statine étaient similaires aux augmentations observées sous placebo ou sous monothérapie par une statine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

II n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage de rosuvastatine. La prise en charge du patient en cas de surdosage sera symptomatique et d'autres mesures de soutien éventuellement nécessaires seront instaurées. La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.
Au cours d'études cliniques, l'utilisation de 50 mg/jour d'ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours et de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n'a été observé lors de l'administration par voie orale de doses uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens. De rares cas de surdosage d'ézétimibe ont été rapportés, et la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à un effet indésirable. Les effets indésirables rapportés n'étaient pas sévères. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.

Propriétés/Effets

Code ATC
C10BA06
Mécanisme d'action
Rosuvastatine
La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse de transformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol.
L'effet de la rosuvastatine sur le profil lipidique a lieu de deux manières: d'une part, la rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDL, et d'autre part, elle inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total de particules de VLDL et de LDL.
Ézétimibe
L'ézétimibe appartient à une nouvelle classe de substances hypolipidémiantes. Il a été démontré chez l'homme que l'ézétimibe inhibe la résorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L'ézétimibe est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la résorption du cholestérol et des phytostérols dans l'intestin grêle.
Dans des études précliniques, l'ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibait la résorption du cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l'intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clairance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L'ézétimibe n'augmente ni l'élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d'anions) ni n'inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).
Pharmacodynamique
Rosuvastatine
Voir aussi sous «Mécanisme d'action».
Ézétimibe
Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines réalisée auprès de 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé la résorption intestinale du cholestérol d'environ 54% par comparaison avec le placebo. L'ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse du cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l'ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie.
Des études cliniques montrent que des taux accrus de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l'athérosclérose chez l'homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu'une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n'existe à ce jour aucune étude clinique au long cours sur l'effet de l'ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.
La sélectivité de l'ézétimibe pour l'inhibition de l'absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d'études précliniques. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol sans agir sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
Efficacité clinique
Rosuvastatine
La rosuvastatine réduit les taux accrus de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides, et augmente le taux de HDL-cholestérol. Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d'ApoA-I (voir Tableaux 2 et 3).
La rosuvastatine réduit également les ratios LDL-C/HDL-C, cholestérol total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-I.
Un effet thérapeutique de la rosuvastatine est obtenu durant la première semaine de traitement et 90% de la réponse maximale sont normalement observés après 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et persiste par la suite.
Tableau 2: Effet dose-dépendant chez les patients avec hypercholestérolémie primaire (types IIa et IIb) (moyenne ajustée en % par rapport à la valeur initiale)

Tableau 3: Effet dose-dépendant chez les patients avec hypertriglycéridémie primaire (types IIb et IV) (moyenne en % par rapport à la valeur initiale)

Les données indiquées dans les tableaux 2 et 3 ont été confirmées lors d'un vaste programme clinique incluant plus de 5300 patients traités par rosuvastatine.
Utilisation concomitante de rosuvastatine et d'ézétimibe
Efficacité clinique
Une étude clinique randomisée de 6 semaines, menée en double aveugle avec groupes parallèles, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe (10 mg) associé à un traitement fixe par rosuvastatine versus une augmentation de la posologie de rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à 20 mg (n=440). Les données groupées ont montré que l'ézétimibe associé à une posologie fixe de rosuvastatine de 5 mg ou 10 mg réduisait le cholestérol LDL de 21%. Par ailleurs, un doublement de la dose de rosuvastatine jusqu'à 10 mg ou 20 mg a permis de réduire le cholestérol LDL de 5,7% (différence entre les groupes de 15,2%, p < 0,001). Individuellement, l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 5 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 10 mg (différence de 12,3%, p < 0,001), et l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 10 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 20 mg (différence de 17,5%, p < 0,001).

Pharmacocinétique

Absorption
Rosuvastatine
La rosuvastatine est administrée sous forme active par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 5 heures après la prise. L'absorption augmente de manière linéaire avec la dose dans l'intervalle posologique. Le métabolisme de la rosuvastatine a lieu dans le foie, l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance des LDL-C. La biodisponibilité absolue est de 20%. Une accumulation minime s'observe après administration répétée de la dose unitaire journalière.
Ézétimibe
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte en 1-2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée, étant donné que la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses convenant aux injections.
Une ingestion concomitante de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'avait aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés d'ézétimibe 10 mg.
Distribution
Rosuvastatine
Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.
Ézétimibe
Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%.
Métabolisme
Rosuvastatine
La rosuvastatine subit un métabolisme limité de 10% environ, principalement en dérivé N-desméthylé. La molécule mère est responsable de plus de 90% de l'activité de la forme circulante active inhibitrice sur l'HMG-CoA réductase.
Ézétimibe
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) et éliminé ensuite par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe laissant clairement supposer l'existence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'env. 22 heures.
Élimination
Rosuvastatine
La demi-vie d'élimination de la rosuvastatine s'élève à 19 heures et n'augmente pas avec l'augmentation des doses. 90% sont excrétés sous forme inchangée dans les selles, le reste étant excrété dans les urines.
Ézétimibe
Après administration orale d'une dose marquée radioactivement de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires sains, env. 93% de la radioactivité totale plasmatique était à mettre sur le compte de l'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, env. 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
Traitement par association de rosuvastatine et d'ézétimibe
L'utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation 1,2 fois supérieure des valeurs de l'ASC de la rosuvastatine chez des sujets hypercholestérolémiques. Une interaction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge et sexe des patients
Rosuvastatine: Aucun effet cliniquement pertinent de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine n'a été mis en évidence chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes (voir ci-dessous).
Ézétimibe: Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (à partir de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes traités par l'ézétimibe. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés; toutefois, aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
La concentration plasmatique de l'ézétimibe total est légèrement plus élevée chez les femmes que chez les hommes (<20%). La diminution du taux de cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
Appartenance ethnique
Rosuvastatine: Les études de pharmacocinétique menées en Asie montrent une multiplication par 2 de l'ASC moyenne chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens vivant en Asie ou en Europe. L'influence des facteurs environnementaux et génétiques sur ces différences observées n'a pas été étudiée. Une analyse de pharmacocinétique n'a mis en évidence aucune différence cliniquement pertinente entre les populations caucasiennes, hispaniques et noires ou les personnes d'origine afro-caribéenne.
Ézétimibe: La méta-analyse des études de pharmacocinétique n'a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les sujets caucasiens.
Troubles de la fonction hépatique
Rosuvastatine: Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance hépatique, aucun indice parlant d'une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine n'a été mis en évidence, sauf pour deux personnes présentant une affection hépatique très sévère (score de Child-Pugh de 8 et 9). Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique au moins deux fois supérieure à celle observée chez des volontaires avec un score de Child-Pugh inférieur a été notée.
Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'ASC pour l'ézétimibe total était env. 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total au 1er et au 14e jour était env. 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Rosuvastatine: Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance rénale, une affection rénale légère à modérée a marginalement influencé les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) a entraîné une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains (voir «Contre-indications»). En conséquence, l'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.
Ézétimibe: Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine moyenne ≤30 ml/min), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).
Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) dans cette étude a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
Polymorphismes génétiques
Rosuvastatine: La disponibilité des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase tels que la rosuvastatine dépend entre autres des protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant une variation particulière de la séquence du gène SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou du gène ABCG2 (BCRP) présentent un risque d'exposition accrue à la rosuvastatine. Les variantes de génotypes SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA sont associées à des expositions 1,7 fois supérieures (ASC) ou 2,4 fois supérieures à la rosuvastatine que les variantes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC.

Données précliniques

Rosuvastatine
Les données précliniques basées sur les études conventionnelles (de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicologie de reproduction) n'ont pas mis en évidence de risques particuliers pour l'être humain.
Ézétimibe
Toxicité en cas d'administration répétée
L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Dans les études au long cours avec des posologies pouvant aller jusqu'à 1500 mg/kg chez les rats et 500 mg/kg chez les rates, jusqu'à 500 mg/kg chez les souris et jusqu'à 300 mg/kg chez les chiens, aucune organotoxicité spécifique n'a été retrouvée. Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue.
Mutagénicité / Carcinogénicité
L'ézétimibe n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n'a pas eu d'effet tératogène chez les rates ou les lapines et n'a pas influencé le développement prénatal ou post-natal. L'ézétimibe n'a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d'études menées in vivo et in vitro. L'ézétimibe ne s'est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.
Toxicité sur la reproduction
L'innocuité de l'association d'ézétimibe et de statines ainsi que d'ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens.
Études d'association avec l'ézétimibe
Toxicité en cas d'administration répétée
Lors d'associations d'ézétimibe avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate.
Mutagénicité
Dans une série d'essais in vivo et in vitro, l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate n'a pas montré de potentiel génotoxique.
Toxicité sur la reproduction
L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées par l'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l'ASC0-24 h pour l'ézétimibe total) et par la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), par la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), par la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou par l'atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu'à 547 fois (lovastatine) l'exposition thérapeutique humaine sur la base de l'ASC0-24 h.
L'administration concomitante d'ézétimibe (1000 mg/kg) et de fénofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez des lapins) ne s'est pas avérée tératogène. L'exposition totale d'ézétimibe correspondait à 5 fois (rats) ou 91 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain sous la dose journalière de 10 mg, mesurée sur la base de l'ASC0-24 h. L'exposition au fénofibrate correspondait à 38 fois (rats) et à 32 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain mesurée sur la base de l' ASC0-24 h.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68692 (Swissmedic)

Présentation

Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz 10 mg/5 mg: emballages à 30 et 90 comprimés pelliculés. [B]
Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz 10 mg/10 mg: emballages à 30 et 90 comprimés pelliculés. [B]
Ezétimibe Rosuvastatine Sandoz 10 mg/20 mg: emballages à 30 et 90 comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Juillet 2023