Propriétés/Effets

Code ATC
L04AD03
Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine
Mécanisme d’action
La voclosporine est un immunosuppresseur inhibiteur de la calcineurine. L’activation des lymphocytes est associée à une augmentation des concentrations intracellulaires de calcium. La calcineurine est une phosphatase dépendante du complexe calcium/calmoduline, dont l’activité est nécessaire pour induire la production de lymphokines et la prolifération des lymphocytes T. L’activité immunosuppressive entraîne l’inhibition de la prolifération des lymphocytes, de la production de cytokines par les lymphocytes T et de l’expression d’antigènes de surface nécessaires à l’activation des lymphocytes T.
Des études réalisées sur des modèles animaux démontrent également une influence non-immunologique de l’inhibition de la calcineurine sur la fonction rénale au sens d’une stabilisation du cytosquelette d’actine et des fibres de stress des podocytes qui entraîne une intégrité accrue des podocytes dans les glomérules.
Pharmacodynamique
Inhibition de la calcineurine
Après administration par voie orale deux fois par jour de voclosporine à des sujets en bonne santé, une inhibition de la calcineurine dépendante de la concentration, mesurée en pourcentage de l’inhibition maximale de la calcineurine, a été observée. Il n’existe pas ou peu d’intervalle temporel entre le temps écoulé jusqu’à la concentration maximale de principe actif et le temps écoulé jusqu’à l’inhibition maximale de la calcineurine. L’inhibition de la calcineurine induite par la voclosporine est dose-dépendante jusqu’à une dose maximale de 1,0 mg/kg. À une dose de voclosporine de 23,7 mg deux fois par jour, une inhibition de la calcineurine de 16% pour Ctrough et 58% pour Cmax a été constatée.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée à dose unique en groupes parallèles, contrôlée contre placebo et contre médicament actif (moxifloxacine 400 mg), un allongement de l’intervalle QT dose-dépendant a été observé avec la voclosporine dans la plage de doses allant de 0,5 mg/kg à 4,5 mg/kg (jusqu’à 9 fois l’exposition à la dose thérapeutique). Pour les différents niveaux de dose, l’effet d’allongement maximal de l’intervalle QTc dose-dépendant a été observé entre 4 heures et 6 heures après l’administration de la dose. Les variations maximales moyennes de l’intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale et ajustées sur le placebo après l’administration d’une dose de voclosporine de 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg et 4,5 mg/kg étaient respectivement de 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec et 34,6 msec.
L’effet de l’administration répétée de 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg et 1,5 mg/kg de voclosporine deux fois par jour sur l’intervalle QTc a été examiné dans une étude croisée, randomisée, contrôlée contre placebo et contre médicament actif (moxifloxacine 400 mg), menée chez 31 sujets en bonne santé. Dans les groupes traités par 0,3 mg/kg et 0,5 mg/kg de voclosporine (c.àd. la plage posologique dans le traitement de la néphropathie lupique), la différence moyenne maximale par rapport au placebo s’élevait à 0,8 msec, resp. 2,4 msec pour l’intervalle QTc, dans chaque cas avec une limite supérieure de l’IC à 95% unilatéral de 4,7 msec, resp. 6,2 msec. À la dose suprathérapeutique de 1,5 mg/kg deux fois par jour, la différence moyenne par rapport au placebo s’élevait à 2,8 msec pour l’intervalle QTc avec une limite supérieure de l’IC à 95% unilatéral de 6,9 msec. D’après les données recueillies chez des patients atteints de néphrite lupique recevant 23,7 mg ou 39,5 mg de voclosporine deux fois par jour, une analyse de régression de la variation de QTcF par rapport aux valeurs initiales corrigée sur le placebo a donné une pente négative (−0,065344 msec/ng/ml), avec une différence par rapport à une pente de 0 non statistiquement significative (p = 0,1042).
Efficacité clinique
La sécurité et l’efficacité de la voclosporine ont été étudiées dans deux études cliniques contrôlées contre placebo (AURORA 1 et AURA-LV) chez des patients atteints de néphrite lupique de classe III ou IV (seule ou associée à la classe V), ou de classe V pure. Tous les patients recevaient un traitement de fond par MMF (2 g/jour) et corticostéroïdes à faible dose (jusqu’à un total de 1 g de méthylprednisolone par voie intraveineuse (IV) les jours 1 et 2, puis une dose initiale de corticostéroïdes oraux de 25 mg/jour (ou 20 mg/jour en cas de poids corporel <45 kg) qui était progressivement diminuée jusqu’à 2,5 mg/jour à la semaine 16).
Pendant toute la durée des deux études, les patients ne pouvaient pas prendre d’immunosuppresseurs (à l’exception du MMF et de l’hydroxychloroquine/chloroquine) ni modifier la posologie des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) ou des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).
L’étude de la sécurité et de l’efficacité a été poursuivie dans une étude d’extension d’une durée de deux ans (AURORA 2) chez des patients qui avaient terminé l’étude AURORA 1.
Étude de phase 3 AURORA 1
L’étude AURORA 1 était une étude prospective de phase 3 randomisée en double aveugle comparant l’administration de 23,7 mg de voclosporine (correspondant à une dose de 0,37 mg/kg) deux fois par jour (n = 179) versus placebo (n = 178) sur une période de traitement de 52 semaines. Dans le bras voclosporine, un nombre plus élevé de patients que dans le bras placebo ont atteint le critère d’évaluation principal de la réponse rénale adjugée (définie comme un rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU) ≤0,5 mg/mg avec une fonction rénale normale et stable, sous traitement continu par stéroïdes à faible dose) au bout de 52 semaines (40,8% vs 22,5%; OR = 2,65; IC à 95%: 1,64, 4,27; p < 0,001).
Les caractéristiques démographiques des patients de l’étude étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L’âge moyen était de 33 ans (plage de 18 à 72 ans) et la majorité des patients étaient des femmes (87,7%), parmi lesquelles 81,8% étaient en âge de procréer.
La plupart des patients étaient d’origine caucasienne (36,1%) ou asiatique (30,5%), et à peu près un tiers de la population de l’étude était d’origine hispanique ou latino-américaine. Le poids moyen était de 66,5 kg (plage de 36 à 142 kg). Le délai médian depuis le diagnostic de lupus érythémateux disséminé (LED) était de 5,0 ans et le délai médian depuis le diagnostic de néphrite lupique était de 2,0 ans.
Tous les critères d’évaluation secondaires hiérarchiques préalablement définis ont atteint la signification statistique en faveur de la voclosporine (voir le Tableau 4).
Tableau 4: AURORA 1 – Résumé des critères hiérarchiques

* La réponse rénale partielle était définie par une réduction du RPCU de 50%.
Remarques: IC = intervalle de confiance; RCPU = rapport protéine/créatinine urinaire.
Les résultats des analyses de covariables en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de la région, de la classe de biopsie, du MMF lors du screening et de la dose maximale de MMF décrivent dans tous les sous-groupes un oddsratio en faveur de la voclosporine vs placebo (Figure 1).
Figure 1: Graphique en forêt de la réponse rénale adjugée à la semaine 52 en fonction des sous-groupes

La proportion de patients ayant atteint un RPCU ≤0,5 mg/mg était plus importante dans le bras voclosporine que dans le bras placebo (64,8% vs 43,8%) et le délai d’obtention d’un RPCU ≤0,5 mg/mg était significativement plus court sous voclosporine (délai médian: 169 jours vs 372 jours sous placebo; rapport de risque (HR): 2,02; IC à 95%: 1,51-2,70; p < 0,001).
Comme le montre la courbe de Kaplan-Meier (Figure 2), la différence entre les deux bras de traitement est devenue visible au cours du premier mois et a perduré pendant toute la durée de l’étude.
Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier du délai (jours) d’obtention d’un RPCU ≤0,5 mg/mg

Une réduction du RPCU de 50% par rapport au début du traitement a été atteinte par 96,6% des patients traités par voclosporine et par 75,8% des patients qui ont reçu un placebo. Le délai pour atteindre une réduction de 50% du RPCU était significativement plus court pour le bras voclosporine que pour le bras placebo (HR 2,05; IC à 95%: 1,62, 2,60; p < 0,001). Le délai médian d’obtention d’une réduction de 50% du RPCU était de 29 jours sous voclosporine vs 63 jours sous placebo (Figure 3).
Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier du délai (jours) d’obtention d’une réduction de 50% du RCPU par rapport au début du traitement

Étude AURORA 2 de phase 3
L’étude AURORA 2 était une étude d’extension menée chez des patients ayant terminé l’étude AURORA 1. Les patients sont restés sous le même traitement que celui qu’ils recevaient à la fin de l’étude AURORA 1, et l’ont poursuivi pendant 2 ans supplémentaires.
La voclosporine a été bien tolérée et aucun signe d’alerte nouveau ou inattendu n’a été observé chez les patients qui continuaient à la prendre. L’incidence des événements indésirables a diminué dans les deux bras de traitement au fil du temps et les données de sécurité de la voclosporine à 3 ans chez les patients atteints de néphrite lupique n’ont indiqué aucune toxicité rénale chronique, neurotoxicité ou survenue fréquente d’affections malignes. En outre, le DFGe moyen est resté stable pendant la période de traitement de 3 ans.
La proportion de patients ayant atteint un RCPU ≤0,5 mg/mg s’est maintenue dans les deux bras durant le cours de l’étude. La proportion de patients ayant atteint un RCPU ≤0,5 mg/mg était à tout moment plus élevée dans le groupe voclosporine que dans le groupe placebo.