Interactions

Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique de la voclosporine
La voclosporine est métabolisée par le CYP3A4. L’utilisation concomitante de médicaments ou de préparations à base de plantes qui sont des inhibiteurs ou inducteurs connus du CYP3A4 est susceptible d’avoir un effet sur la métabolisation de la voclosporine et, par conséquent, d’augmenter ou de diminuer sa concentration sanguine.
Utilisation concomitante contre-indiquée
Inhibiteurs du CYP3A4
L’exposition à la voclosporine a été multipliée par un facteur 18,6 en présence du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, par rapport à la voclosporine administrée seule. L’utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Utilisation concomitante déconseillée
Inducteurs du CYP3A4
L’exposition à la voclosporine a été diminuée de 87% en présence de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, par rapport à la voclosporine administrée seule. Une exposition à la voclosporine diminuée de 70% a été prédite pour l’administration concomitante répétée d’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A4. L’administration concomitante d’inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 (p. ex. carbamazépine, phénobarbital, rifampicine, millepertuis, éfavirenz) avec la voclosporine est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions
Inhibiteurs du CYP3A4
L’exposition à la voclosporine a été multipliée par un facteur 2,71 en présence du vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4, par rapport à la voclosporine administrée seule. Une réduction de la dose à 15,8 mg le matin et 7,9 mg le soir est recommandée lorsque la voclosporine est coadministrée avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. vérapamil, fluconazole, diltiazem, érythromycine, pamplemousse et jus de pamplemousse) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Les inhibiteurs faibles du CYP3A4 sont certes également susceptibles d’augmenter l’exposition à la voclosporine, mais cet effet n’est pas considéré comme cliniquement significatif (augmentation inférieure au facteur 1,25). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire lorsque la voclosporine est coadministrée avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4.
Influence de la voclosporine sur la pharmacocinétique d’autres substances
Substrats de la Pgp
La voclosporine est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (Pgp). Par conséquent, une prudence particulière s’impose en cas d’administration concomitante de voclosporine et de substrats sensibles de la Pgp. L’administration concomitante de voclosporine et l’administration répétée de digoxine a augmenté la Cmax et l’ASC de la digoxine respectivement d’un facteur 1,51 et 1,25. Étant donné que la digoxine (un substrat de la P-gp) est un principe actif dont l’indice thérapeutique est étroit, une prudence particulière s’impose en cas d’administration concomitante de voclosporine et de digoxine; ceci implique une surveillance adéquate de la digoxine selon l’indication clinique et les instructions données dans l'information professionnelle de la préparation à base de digoxine.
Substrats d’OATP1B1/OATP1B3
La voclosporine est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans une étude clinique, l’administration concomitante d’une dose unique de 40 mg de simvastatine et de 23,7 mg de voclosporine deux fois par jour a augmenté la Cmax et l’ASC de la simvastatine acide, le métabolite actif de la simvastatine (un substrat sensible de l’OATP1B1/OATP1B3), d’un facteur 3,1 et 1,8 respectivement.
Dans la même étude, il n’y a pas eu d’effet sur l’exposition à la molécule-mère simvastatine (qui est également un substrat de la protéine BCRP tel que démontré par l’ASC, mais sa Cmax a augmenté d’un facteur 1,6, ce qui pourrait être potentiellement dû à une interaction entre la BCRP intestinale et la voclosporine.
La survenue d’évènements indésirables tels qu’une myopathie et une rhabdomyolyse doit être surveillée chez les patients lorsque des substrats de l’OATP1B1/OATP1B3 (p. ex. la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine) sont utilisés simultanément à la voclosporine.
Substrats de la BCRP
La voclosporine inhibe in vitro la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, [Breast Cancer Resistance Protein]). Une inhibition cliniquement significative de la BCRP dans l'intestin ne peut pas être exclue et la voclosporine pourrait augmenter la concentration de ces substrats in vivo. Il convient de surveiller l’utilisation des substrats de la BCRP (p. ex. la rosuvastatine) s’ils sont utilisés en concomitance avec la voclosporine car de petites variations de concentration peuvent entraîner une grave toxicité.
MMF
L’administration concomitante de voclosporine et de mycophénolate mofétil (MMF) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la concentration de l’acide mycophénolique (MPA) dans le sang.
Substrats du CYP3A4
L’administration répétée de voclosporine par voie orale (0,4 mg/kg deux fois par jour) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.
Selon des études in vitro, la voclosporine ne provoque ni une inhibition du CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 ni une induction du CYP1A2, 2B6 ou 3A4.
La voclosporine à des concentrations cliniquement significatives n’est pas un inhibiteur des transporteurs suivants: OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2.