Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX20
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
CTLA-4 est principalement exprimée à la surface des lymphocytes T. L'interaction de CTLA-4 avec ses ligands CD80 et CD86 limite l'activation des lymphocytes T effecteurs par un certain nombre de mécanismes potentiels, mais surtout en limitant la transmission du signal co-stimulateur via CD28.
Le trémélimumab est un anticorps IgG2 sélectif entièrement humain qui bloque l'interaction de CTLA-4 avec CD80 et CD86. Cela renforce l'activation et la prolifération des lymphocytes T et conduit à une diversité accrue des cellules T et à une activité antitumorale améliorée du système immunitaire.
L'association du durvalumab, un inhibiteur de PD-L1, au trémélimumab renforce l'activation et la fonction des lymphocytes T antitumorales à plusieurs niveaux de la réponse immunitaire, augmentant ainsi l'immunité antitumorale.
L'effet de l'IMJUDO associé avec le durvalumab sur les niveaux de lymphocytes T cytotoxiques proliférateurs CD8+ a été évalué dans l'étude 22 chez des patients atteints d'uHCC à l'aide d'un test CD8+Ki67+. Une augmentation significative du nombre de lymphocytes T CD8+ proliférant dans le bras avec IMJUDO en association avec le durvalumab a été constatée au 15e jour par rapport au bras de monothérapie durvalumab. Les patients traités par IMJUDO en association au durvalumab présentaient également un taux de réponse objective (ORR) plus élevé que les autres bras de traitement et les répondeurs dans tous les bras de l'étude présentaient un nombre médian de lymphocytes T cytotoxiques proliférateurs CD8+ plus élevé que les non-répondeurs.
Efficacité clinique
HCC – Étude HIMALAYA
L'efficacité de l'IMJUDO en association avec le durvalumab a été évaluée dans l'étude HIMALAYA, une étude multicentrique ouverte randomisée sur des patients atteints d'uHCC confirmé qui n'avaient pas encore reçu de traitement systémique de leur HCC auparavant. Les patients inclus dans l'étude étaient de stade C ou B du BCLC (ne convient pas au traitement locorégional) et de classe A de Child-Pugh.
L'étude excluait les patients co-infectés par l'hépatite virale B et l'hépatite C, les hémorragies gastro-intestinales actives ou documentées au cours des 12 derniers mois, les ascites au cours des 6 derniers mois nécessitant une intervention non pharmacologique, les encéphalopathies hépatiques au cours des 12 derniers mois précédant le début du traitement, les maladies auto-immunes actives ou antérieures documentées ou les maladies inflammatoires. Les patients présentant des varices œsophagiennes ont été inclus dans l'étude, à l'exception des patients présentant une hémorragie gastro-intestinale active ou antérieure documentée au cours des 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude.
La randomisation a été stratifiée en fonction de l'invasion macrovasculaire (MVI) (oui vs. non), de l'étiologie de la maladie du foie (virus de l'hépatite B confirmé vs. virus de l'hépatite C confirmé vs. autres) et du statut de performance ECOG (0 vs. 1).
Dans l'étude HIMALAYA, 1 171 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 pour l'un des traitements suivants:
·P: 1500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines
·IMJUDO en association avec le durvalumab: IMJUDO 300 mg en dose initiale de charge unique + durvalumab 1500 mg suivis de durvalumab 1500 mg toutes les 4 semaines
·S: Sorafénib 400 mg deux fois par jour
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients dans tous les bras de l'étude pouvaient continuer à être traités après la progression confirmée de la maladie s'ils bénéficiaient du médicament expérimental selon l'évaluation de l'investigateur et s'ils remplissaient tous les critères d'inclusion et d'exclusion pour le traitement suivant la progression. Les patients dans le bras IMJUDO en association avec le durvalumab ayant été traités après une progression ont par ailleurs pu être ré-exposés une fois à une autre dose unique d'IMJUDO 300 mg après le Cycle 5 du traitement par durvalumab.
Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines. Des évaluations de la survie ont été effectuées mensuellement pendant les 3 premiers mois après la fin du traitement, puis tous les 2 mois.
Le critère principal d'évaluation était la Survie globale (SG). Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG) et la durée de réponse (DoR) évalués par l'investigateur selon RECIST v1.1.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient en principe représentatives des patients atteints d'uHCC. Les caractéristiques démographiques initiales de l'ensemble de la population étudiée étaient les suivantes: masculin (83,7%), âge < 65 ans (50,4%) [l'âge médian à l'entrée dans l'étude était de 64,0 ans (de 18 à 88 ans)], blanc (44,6%), asiatique (50,7%), noir ou afro-américain (1,7%), autres (2,3%), ECOG-PS 0 (62,6%), classe Child-Pugh A (99,5%), invasion macro-vasculaire (25,2%), propagation extrahépatique (53,4%), étiologie virale, hépatite B (30,6%), hépatite C (27,2%), non infecté (42,2%).
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SG pour IMJUDO en association avec durvalumab vs sorafénib [HR = 0,78 [IC à 95% 0,66, 0,92]; p = 0, 0035]. Voir Tableau 5.
Tableau 5. Résultats d'efficacité de l'étude HIMALAYA pour IMJUDO en association avec le durvalumab vs. sorafénib

a Sur la base d'une fonction de dépense alpha Lan-DeMets avec des limites O'Brien-Fleming et du nombre réel d'événements observés, la limite de détermination de la signification statistique pour IMJUDO en association avec le durvalumab vs, S était de 0,0398 (Lan und DeMets 1983).
bRéponse complète confirmée.
IC: intervalle de confiance
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. L'immunogénicité du trémélimumab est basée sur des données poolées de 2 075 patients traités par IMJUDO 75 mg, resp. 1 mg/kg et évaluables en termes de présence d'anticorps anti-médicament (ADA). 225 patients (12,1%) se sont révélés positifs aux AAD survenant pendant le traitement. Des anticorps neutralisants contre le trémélimumab ont été détectés chez 10,0% des patients (208/2075). La présence d'ADA n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du trémélimumab et il n'y a pas eu d'effet apparent sur l'efficacité et la sécurité.,
Dans l'étude HIMALAYA, 20 des 182 patients (11,0%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab et évaluables en termes de présence d'ADA par rapport au trémélimumab se sont révélés positifs à l'ADA lié au traitement. Des anticorps neutralisants contre le trémélimumab ont été détectés chez 4,4% des patients (8/182). La présence d'ADA n'a eu aucun effet apparent sur la pharmacocinétique ou la sécurité.
Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent fortement de divers facteurs tels que la sensibilité et la spécificité des tests, la méthodologie des tests, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.
La comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le trémélimumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut par conséquent être trompeuse.