Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du trémélimumab a été étudiée pour le trémélimumab en association avec le durvalumab et la chimiothérapie à base de platine et pour le trémélimumab en association avec le durvalumab.
La pharmacocinétique du trémélimumab a été étudiée chez des patients atteints de tumeurs solides à des doses allant de 75 à 750 mg, resp. 10 mg/kg, par voie intraveineuse toutes les 4 ou 12 semaines en monothérapie ou en une seule dose de charge initiale de 300 mg. L'exposition pharmacocinétique a augmenté proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses de ≥75 mg. L'état d'équilibre a été atteint après environ 12 semaines (après trois doses de 1 à 10 mg/kg de trémélimumab Q4W). Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de patients recevant le trémélimumab en monothérapie ou en association avec le durvalumab avec ou sans chimiothérapie dans l'intervalle de doses ≥75 mg (resp. 1 mg/kg) toutes les 3 ou 4 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 5,97 l. La clairance (CL) du trémélimumab a diminué avec le temps en association avec le durvalumab et la chimiothérapie et a atteint une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CLss) de 0,202 l/jour au Jour 365. La diminution de la CLss n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale était d'environ 20,4 (34,7) jours. Il n'y avait pas de différence cliniquement pertinente entre la pharmacocinétique du trémélimumab en tant que monothérapie, l'association avec du durvalumab et l'association avec du durvalumab et la chimiothérapie.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les paramètres de l'âge (18-87 ans), du poids corporel (34-149 kg), du sexe, du statut d'anticorps anti-drogue positif (ADA), des taux d'albumine et de LDH, du type de tumeur, de l'origine ethnique, de la fonction rénale légèrement altérée (CrCL) de 60 à 89 ml/min), de la fonction rénale modérément réduite (CrCL de 30 à 59 ml/min), de la fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 LSN et tout taux AST), de la fonction hépatique modérément réduite (bilirubine > 1,5 à 3 x ULN et n'importe quelle valeur AST) ou du statut ECOG/OMS n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du trémélimumab.
L'effet d'une fonction rénale sévèrement réduite (CrCL 15 à 29 ml/min) ou d'une fonction hépatique sévèrement réduite (bilirubine > 3,0 x LSN et AST arbitraire) sur les pharmacocinétiques du trémélimumab est inconnu.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du trémélimumab en association avec le durvalumab a été analysée dans une étude réalisée auprès de 50 patients pédiatriques (dont 42 ont été inclus dans les données de pharmacocinétique de population) âgés de 1 à 17 ans (étude D419EC00001). Les patients ont reçu 1 mg/kg de trémélimumab, soit en association avec 20 mg/kg de durvalumab, soit en association avec 30 mg/kg de durvalumab toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivi du durvalumab en monothérapie toutes les 4 semaines. Sur la base d'une analyse de la pharmacocinétique de population, l'exposition systémique au trémélimumab chez les patients pédiatriques ≥35 kg recevant 1 mg/kg de trémélimumab toutes les 4 semaines était comparable à l'exposition chez les adultes recevant 1 mg/kg de trémélimumab toutes les 4 semaines, tandis que chez les patients pédiatriques < 35 kg, l'exposition (ASC0-inf) était inférieure de 45% à celle des adultes.