Mises en garde et précautions

IMJUDO est un anticorps monoclonal qui bloque les signaux d'inhibition des lymphocytes T induits par la voie de signalisation CTLA-4, annulant ainsi l'inhibition de la réponse immunitaire. En association avec le durvalumab, un inhibiteur de PD-L1, ces anticorps monoclonaux ont le potentiel de produire des effets indésirables à médiation immunitaire. Tous les effets indésirables à médiation immunitaire potentiellement sévères et mortels peuvent ne pas être cités parmi les effets indésirables à médiation immunitaire énumérés dans la présente notice d'information professionnelle.
Les effets indésirables à médiation immunitaire, qui peuvent être sévères ou mortels, peuvent survenir dans n'importe quel système organique ou tissu. Les effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir à tout moment après le début du traitement par IMJUDO en association avec le durvalumab. Bien que les effets indésirables à médiation immunitaire se manifestent généralement pendant le traitement, ils peuvent également survenir après l'arrêt du traitement par IMJUDO et/ou durvalumab.
La détection précoce et le traitement des effets indésirables à médiation immunitaire sont essentiels pour garantir une utilisation sûre de l'IMJUDO en association avec le durvalumab. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes qui peuvent être des manifestations cliniques d'effets indésirables à médiation immunitaire sous-jacents. Des paramètres de laboratoire de chimie clinique tels que les enzymes hépatiques, la créatinine, les taux sériques d'hormone adrénocorticostéroïde (ACTH) et la fonction thyroïdienne doivent être évalués avant le traitement et avant chaque dose. Le cas échéant, un traitement médical doit être initié immédiatement, notamment une éventuelle consultation de spécialistes.
Le traitement doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi») en fonction de la gravité. Si l'association d'IMJUDO et de durvalumab nécessite une suspension ou un arrêt définitif du traitement, une corticothérapie systémique (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) doit généralement être administrée jusqu'à amélioration de grade 1 ou moins. Après amélioration jusqu'au grade 1 ou moins, la corticothérapie peut être arrêtée pendant au moins 1 mois. Chez les patients dont les effets indésirables à médiation immunitaire ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l'utilisation d'autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée.
Les lignes directrices sur la gestion de la toxicité en cas d'effets indésirables ne nécessitant pas nécessairement des corticostéroïdes systémiques (par ex., les endocrinopathies et les réactions dermatologiques) sont examinées ci-dessous.
Voir le Tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement et à la gestion des effets indésirables à médiation immunitaire.
Pneumonite à médiation immunitaire
Une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de déceler les signes et symptômes d'une pneumonite. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant autres causes infectieuses et liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'événements de grade 2, un traitement avec 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose. En cas d'événements de grade 3 ou 4, un traitement avec 2-4 mg de méthylprednisolone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.
Hépatite à médiation immunitaire
Après administration d'IMJUDO en association avec le durvalumab, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). Il convient de surveiller les patients avant et régulièrement pendant le traitement afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire devrait être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Pour tous les degrés de sévérité, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.
Colite à médiation immunitaire
Après administration d'IMJUDO en association avec le durvalumab, une colites ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). La perforation intestinale et la perforation du côlon ont été rapportées chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite/diarrhée ainsi que de perforation intestinale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de grades 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose. Consulter immédiatement un chirurgien en cas de suspicion de perforation intestinale de TOUT grade.
Endocrinopathies à médiation immunitaire
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite à médiation immunitaire
IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer des maladies thyroïdiennes à médiation immunitaire. La thyroïdite peut se manifester avec ou sans endocrinopathie. L'hypothyroïdie peut survenir suite à une hyperthyroïdie. Un traitement hormonal substitutif doit être mis en place en cas d'hypothyroïdie ou d'un traitement médical approprié en cas d'hyperthyroïdie si cela est cliniquement indiqué.
Une hypothyroïdie à médiation immunitaire, hyperthyroïdie ou thyroïdite est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être testés avant et régulièrement pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'hypothyroïdie à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement hormonal substitutif doit être instauré si celui-ci est cliniquement indiqué. En cas d'hyperthyroïdie ou de thyroïdite à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement symptomatique peut être effectué.
Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire
Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes cliniques d'une insuffisance surrénalienne et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'insuffisance surrénale à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose, et un traitement hormonal substitutif, si cliniquement indiqué, doivent être instaurés.
Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire
Le diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, pouvant se traduire par une acidocétose diabétique, est survenu chez des patients sous IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes cliniques d'un diabète de type 1 et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par insuline peut être instauré si celui-ci est cliniquement indiqué.
Hypophysite/Insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire
IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer une hypophysite à médiation immunitaire. L'hypophysite peut se manifester par des symptômes aigus accompagnés d'effets de masse tels que des maux de tête, la photophobie ou des anomalies du champ visuel. L'hypophysite peut provoquer une insuffisance hypophysaire. Un traitement symptomatique, y compris une hormonothérapie substitutive, doit dans ce cas être mis en place lorsque cela est cliniquement indiqué.
Une hypophysite ou insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes cliniques d'une hypophysite ou d'une insuffisance hypophysaire et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose, et un traitement hormonal substitutif, si cliniquement indiqué, doivent être instaurés.
Néphrite à médiation immunitaire
Une néphrite à médiation immunitaire, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être testés avant et régulièrement pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas de néphrite à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.
Éruption cutanée à médiation immunitaire
IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer une éruption cutanée à médiation immunitaire. La dermatite exfoliante, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), l'excrétion médicamenteuse avec éosinophilie et les symptômes systémiques (syndrome DRESS) ainsi que la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été observés avec des anticorps bloquant CTLA-4 et PD-1/L-1. Les émollients topiques et/ou les corticostéroïdes topiques peuvent convenir au traitement des éruptions cutanées non exfoliantes légères à modérées. Le traitement doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi») en fonction de la gravité.
Une éruption cutanée ou dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une éruption cutanée ou une dermatite et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'éruption cutanée à médiation immunitaire de grade 2 pendant > 1 semaine ou de grade 3 et 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.
Myocardite à médiation immunitaire
Une myocardite à médiation immunitaire, qui peut être fatale, est survenue chez des patients ayant reçu IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas de myocardite à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 2-4 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose. En l'absence d'amélioration dans les 2 à 3 jours malgré la corticothérapie, un traitement immunosuppresseur supplémentaire doit être instauré sans tarder. Pendant la convalescence (grade 0), les corticostéroïdes doivent être diminués progressivement sur une période minimale de 1 mois.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire à médiation immunitaire (LHH)
Une LHH est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab. La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique du système immunitaire. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. La maladie est caractérisée par des signes cliniques et des symptômes d'inflammation sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (notamment anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycériémie, altération de la fonction hépatique et coagulation altérée. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. Le traitement doit être suspendu tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.
Pancréatite à médiation immunitaire
IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer une pancréatite à médiation immunitaire.
Autres effets indésirables à médiation immunitaire
D'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent également se produire chez les patients traités par l'association d'IMJUDO et du durvalumab du fait de leur mécanisme d'action.
Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été observés avec une incidence inférieure à 1% chez les patients recevant de l'IMJUDO en association avec du durvalumab ou ont été observés avec d'autres inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.
Système nerveux: Méningite, encéphalite, myélite et démyélinisation, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), syndrome de Guillain-Barré, parésie nerveuse, neuropathie auto-immune. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes indiquant une myélite.
Oculaire: L'uvéite, l'irite et d'autres toxicités inflammatoires oculaires peuvent survenir. Certains cas peuvent être accompagnés d'un décollement de la rétine. Différents degrés de détérioration de la vision jusqu'à la cécité peuvent survenir. Si l'uvéite est associée à d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, le syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradalike doit être envisagé parce que cela peut nécessiter un traitement avec des corticostéroïdes systémiques pour réduire le risque de perte de vision permanente.
Hématologiques: anémie hémolytique et anémie aplasique. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme pouvant indiquer ces effets indésirables à médiation immunitaire.
Les effets indésirables à médiation immunitaire suivants ont été observés: péricardite, vascularite, myosite, polymyosite, rhabdomyolyse, arthrite, immunothrombocytopénie et maladie cœliaque (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes correspondants et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Des cas d'insuffisance pancréatique exocrine ont été rapportés au cours du traitement avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et peuvent également survenir lors du traitement par trémélimumab.
En cas d'effets indésirables de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.
Patients porteurs d'une maladie auto-immune préexistante
Chez les patients porteurs d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d'études observationnelles indiquent un risque accru d'effets indésirables immunomédiés après un traitement par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire par rapport aux patients sans MAI préexistante. En outre, des poussées de la MAI sous-jacente sont souvent survenues, mais la plupart d'entre elles étaient légères et faciles à traiter.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions graves ou potentiellement mortelles liées à la perfusion ont été observées durant l'utilisation d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Également voir rubrique «Effets indésirables». En cas de réactions de degré de sévérité 1 ou 2, une prémédication en prévention des réactions postérieures à la perfusion peut être envisagée. Les réactions graves de grade 3 ou 4 liées à la perfusion doivent être traitées conformément à la procédure standard de l'établissement, aux directives de pratique clinique pertinentes et/ou aux recommandations des organisations professionnelles.
Accident vasculaire cérébral
Des cas d'accident vasculaire cérébral (AVC), y compris des événements hémorragiques et ischémiques cérébrovasculaires, notamment la mort, ont été observés sous trémélimumab en association au durvalumab. Les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'un accident vasculaire cérébral.
Patients âgés
Les données sont limitées pour les patients > 75 ans dans le pool Imjudo+durvalumab (n = 404/3781). Parmi les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (n = 3781), 45,1% (n = 1703) avaient 65 ans ou plus et 10,7% (n = 404) 75 ans ou plus. La fréquence des décès chez les patients de 75 ans était de 11,1%, de 7,6% chez les patients de 65 ans et < 75 ans et de 5,7% chez les patients de moins de 65 ans.
Réactions indésirables chez les patients transplantés
Chez ces patients, le bénéfice du traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 doit être mis en balance avec le risque d'un éventuel rejet d'organe. Chez ces patients, le bénéfice du traitement avec PD-1/PD-L1 - inhibiteurs, y compris le durvalumab, doit être pesé par rapport au risque d'un éventuel rejet d'organes.
Populations de patients non étudiées dans les essais cliniques
Les patients présentant les caractéristiques suivantes ont été exclus de l'étude HIMALAYA: Score Child-Pugh B ou C, thrombose veineuse porte principale, transplantation hépatique, hypertension non traitée, métastases cérébrales antérieures ou actuelles, compression de la moelle épinière, co-infection par l'hépatite virale B et l'hépatite C, hémorragie gastro-intestinale (GI) active ou documentée au cours des 12 derniers mois, ascite au cours des 6 derniers mois nécessitant une intervention non pharmacologique, encéphalopathie hépatique au cours des 12 derniers mois précédant le début du traitement, maladie auto-immune antérieure active ou documentée ou maladie inflammatoire.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon perforable, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».