Composition

Principes actifs
Éflornithine sous forme de chlorhydrate d'éflornithine monohydraté
Excipients
Cellulose microcristalline silicifiée, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Indications/Possibilités d’emploi

Ifinwil est utilisé en monothérapie dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d'un neuroblastome à haut risque (HRNB), qui ont précédemment répondu, au moins partiellement, à un traitement multimodal contenant plusieurs principes actifs, y compris une immunothérapie anti-GD2 (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques.
Une numération formule sanguine complète, des tests de la fonction hépatique et un test auditif initial doivent être effectués avant le traitement par Ifinwil (voir «Mises en garde et précautions»).
La dose individuelle est déterminée en fonction de la surface corporelle (SC) comme indiqué dans le tableau 1:
Tableau 1 Recommandation posologique pour Ifinwil

Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 2 ans ou jusqu'à réapparition de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Un ajustement posologique en raison de modifications de la surface corporelle, en particulier chez les enfants jeunes en croissance, doit être effectué tous les trois mois après l'instauration du traitement, si c'est nécessaire pendant la durée du traitement.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
En cas d'effets indésirables, suivre les ajustements posologiques recommandés pour la gestion de la toxicité, comme indiqué ci-dessous (tableau 2).
Comme indiqué dans le tableau 2, en fonction de l'évaluation par le médecin de la sévérité des effets indésirables liés à l'éflornithine chez les patients, une réduction de la dose par comprimé ou une interruption temporaire du traitement peuvent être entreprises jusqu'à résolution de l'événement et la possibilité de reprendre le schéma posologique initial. La réduction de la dose peut être poursuivie jusqu'à atteindre la prise d'un seul comprimé par jour, le traitement pouvant être interrompu en cas d'effets indésirables graves persistants (voir «Mises en garde et précautions»). Arrêtez l'administration d'Ifinwil si le patient ne tolère pas la dose minimale de 192 mg une fois par jour.
Les réductions de dose recommandées pour les patients présentant des effets indésirables (voir «Effets indésirables») sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2 Réductions de doses recommandées en cas d'effets indésirables

Les ajustements posologiques recommandés pour Ifinwil pour le traitement des effets indésirables (voir «Effets indésirables») sont présentés dans le tableau 3 et doivent être observés en association avec les recommandations du tableau 2.
Tableau 3 Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sévères (grade 3 et plus)

*Degré de sévérité selon la définition des critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Definition der Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 4.03 du National Cancer Institute (NCI CTCAE)
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 1 an ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale individuelle n'est recommandé chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Ifinwil n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Recommandations posologiques en cas de troubles de la fonction rénale
La prudence est recommandée chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé se situe entre 30 et 59 ml/min/1,73 m² (insuffisance rénale modérée). Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables tels qu'hépatotoxicité, myélosuppression et perte auditive, et les ajustements posologiques recommandés pour le traitement de la toxicité doivent être suivis (voir tableau 4 pour les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sévères (grade 3 et plus)).
Chez les patients présentant un DFGe inférieur ou égal à 29 ml/min/1,73 m² (insuffisance rénale sévère), la dose recommandée doit être réduite de 50% comme décrit dans le tableau 4 (voir «Pharmacocinétique»).
On ne dispose d'aucune donnée pour les patients sous dialyse de sorte qu'aucune recommandation ne peut être fournie pour ces patients.
Tableau 4 Recommandations posologiques d'Ifinwil chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère

Mode d'administration
Ifinwil est administré par voie orale.
Ifinwil peut être avalé en entier avec un verre d'eau et pris au cours ou en dehors des repas.
Chez les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés d'Ifinwil peuvent être mâchés ou écrasés pour obtenir une poudre qui est mélangée avec une petite quantité (environ 2 cuillères à soupe ou 30 ml) de nourriture molle ou de liquide.
En présence de restes de comprimés écrasés, mélangez-les avec une petite quantité supplémentaire de liquide ou d'aliment mou et assurez-vous que tous les résidus du comprimé écrasé sont avalés. Vérifiez visuellement que la totalité des comprimés écrasés a été avalée dans l'heure. Jetez tout reste du mélange contenant les comprimés après une heure.
Dose oubliée:
Une dose oubliée doit être prise dès que possible. Cependant, si la dose suivante doit être prise au cours des 7 heures qui suivent, la dose oubliée doit être omise.
Si des vomissements surviennent après la prise, aucune dose supplémentaire ne doit être prise. La prise doit être poursuivie comme d'habitude, à l'échéance suivante prévue.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'éflornithine ou à l'un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Perte auditive (hypoacousie)
Des cas de diminution de l'audition ont été rapportés dans les études cliniques. Il est possible de rétablir la situation par un ajustement posologique ou un arrêt temporaire du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). On ne sait pas dans quelle mesure l'apparition ou l'aggravation d'une diminution de l'audition au cours du traitement est due à Ifinwil ou à un traitement oncologique antérieur. En fonction de la sévérité, réduire la dose, interrompre ou arrêter définitivement Ifinwil.
Des examens auditifs doivent être effectués avant l'instauration du traitement et à intervalles d'environ six mois ou selon l'indication clinique, afin d'identifier toute perte auditive possible.
Anomalies hématologiques
En raison des anomalies de la numération formule sanguine (anémie, diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes), les patients doivent être régulièrement contrôlés. En fonction de la sévérité, l'administration d'Ifinwil doit être interrompue, réduite ou définitivement arrêtée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une numération formule sanguine complète doit être réalisée avant le début du traitement, une fois par mois pendant les six premiers mois, puis tous les trois mois ou selon l'indication clinique pendant toute la durée du traitement.
Augmentation des enzymes hépatiques
En raison des modifications des transaminases hépatiques (augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT), les valeurs sanguines des patients doivent être surveillées régulièrement. En fonction de la sévérité, interrompre ou réduire l'administration d'Ifinwil ou l'arrêter définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le début du traitement, une fois par mois pendant les six premiers mois, puis tous les trois mois ou selon l'indication clinique pendant toute la durée du traitement.

Interactions

Interactions médicamenteuses
Aucune étude clinique d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée.
D'après les études in vitro, il est peu probable que l'éflornithine provoque des interactions médicamenteuses à médiation par le cytochrome P450.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ifinwil et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de réaliser un test de grossesse avant de commencer le traitement par Ifinwil. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Ifinwil et pendant une semaine après la dernière prise (voir «Pharmacocinétique»).
Grossesse
À ce jour, aucune donnée n'est disponible ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de l'éflornithine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction de l'éflornithine (voir «Données précliniques»). L'utilisation d'Ifinwil n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'éflornithine chez la femme qui allaite. On ne sait pas si l'eflornithine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Ifinwil ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
À ce jour, il n'existe pas de données sur les effets potentiels de l'éflornithine sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec l'éflornithine administrée par voie orale.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le traitement par Ifinwil peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car il peut entraîner des effets indésirables tels que la fatigue.

Effets indésirables

La sécurité d'Ifinwil a été testée chez 323 patients présentant un neuroblastome à haut risque et traités à la dose de 1500 mg/m2.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents, de grade 3 ou plus, sous Ifinwil ont été l'augmentation de l'alanine aminotransférase (8,4%), de l'hypoacousie (7,7%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (4,3%), la diminution du nombre de neutrophiles (2,2%) et l'anémie (1,9%).
À la dose recommandée, Ifinwil n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc supérieur à la moyenne (c'est-à-dire > 20 ms).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l'éflornithine issus des études cliniques sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥1/10)
«fréquent» (≥1/100 à < 1/10),
«occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100)
«rare» (≥1/10'000 à < 1/1000)
«très rare» (< 1/10'000)
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tableau 5 Effets indésirables* chez les patients traités par l'éflornithine

*Les effets indésirables de grade 1 et 2 n'ont pas été totalement pris en compte.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage avec l'éflornithine n'a été rapporté à ce jour.
Traitement
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et des mesures thérapeutiques symptomatiques et de soutien générales doivent être mises en place si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX79
Mécanisme d'action
L'éflornithine est un analogue structurel de l'ornithine. Il agit comme un inhibiteur irréversible de l'ornithine décarboxylase (ODC), une enzyme qui régule la synthèse des polyamines, telles que la putrescine, la spermidine et la spermine, présentes dans presque toutes les cellules vivantes et qui jouent un rôle important dans la division et la différenciation des cellules.
L'inhibition de l'activité de l'ODC interrompt la synthèse des polyamines et inhibe la croissance et la différenciation cellulaire.
Les polyamines sont également essentielles à la transformation néoplasique. L'inhibition de la synthèse des polyamines par l'éflornithine entraîne un arrêt de la croissance sur une série de cellules de mammifères malignes et non malignes et inhibe de manière avérée la phase de promotion et de progression de la carcinogenèse.
Pharmacodynamique
Le traitement par l'éflornithine diminue la taille de la tumeur et l'activité métabolique glycolytique des cellules tumorales. Les rapports exposition-effets de l'éflornithine et l'évolution temporelle des réactions pharmacodynamiques ne sont pas connus, mais le traitement par l'éflornithine pendant une période allant jusqu'à 2 ans a entraîné une rémission prolongée pouvant atteindre 5 ans (7 ans au total).
Efficacité clinique
Étude pivot 3b
L'efficacité de l'éflornithine dans le traitement des HRNB a été évaluée dans une étude multicentrique, en ouvert, portant sur un seul principe actif, menée chez des enfants et des adolescents atteints de HRNB en rémission. L'âge moyen était de 4 ans avec une fourchette allant de 1 à 17 ans au début de l'étude (étude 3b). Les patients ont été répartis en deux cohortes: Strate 1, patients atteints de HRNB, définis comme ayant une réponse partielle (RP) ou mieux sans atteinte de la moelle osseuse et lésions résiduelles métaboliques inactives, qui sont inclus dans l'étude dans les 120 jours suivant l'arrêt du traitement standard terminé par l'immunothérapie, ou Strate 2, patients atteints de HRNB ayant atteint la RP ou mieux, avec une maladie réfractaire au traitement ou après une rechute. Au total, 141 patients ont été inclus dans l'étude 3b, dont 106 dans la Strate 1 et 35 dans la Strate 2 (28 en rechute et 7 avec maladie réfractaire au traitement). Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (EFS) définie par la progression de la maladie, la récidive, un deuxième cancer ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Son principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG), définie comme le décès, quelle qu'en soit la cause. L'étude 3b était prospective afin de comparer les résultats avec les taux d'EFS indiqués dans la littérature ci-dessous.
Les résultats en termes d'EFS et de SG pour un sous-groupe de patients de l'étude 3b ont été comparés à une base de données de contrôle externe de l'étude ANBL0032, fournie par le Children's Oncology Group, États-Unis. L'étude ANBL0032 a inclus des patients atteints de HRNB ayant reçu antérieurement un traitement d'induction et de consolidation et ayant obtenu au moins une réponse partielle (sans tenir compte de la moelle osseuse) avant la transplantation autologue de cellules souches. Les patients ont été traités par une immunothérapie d'entretien, comprenant le dinutuximab, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages, l'interleukine-2 et l'acide cis-rétinoïque et suivis jusqu'à 10 ans au total.
Étude contrôlée en externe
Pour une analyse comparative de l'étude 3b et de l'étude ANBL0032, des patients ayant obtenu au moins une réponse partielle sur la base d'imagerie et qui n'ont pas présenté d'événement EFS à la fin du traitement antérieur (comprenant l'induction, la consolidation et l'immunothérapie d'entretien par le dinutuximab), ont été sélectionnés parmi les deux études avant le début du traitement par l'éflornithine (pour l'étude 3b) ou au moins 30 jours après l'arrêt de l'immunothérapie (pour l'étude ANBL0032). Au total, 90 patients traités par l'éflornithine dans l'étude 3b et 270 patients au total dans l'étude ANBL0032 ont été sélectionnés pour comparer les résultats de l'EFS et de l'OS selon un algorithme de score de propension et un rapport de 1:3.
Les caractéristiques démographiques de la population d'analyse primaire (n = 360) étaient: 59% de sexe masculin; âge moyen de 3 ans au moment du diagnostic (intervalle: 0,1 à 20,1); 87,8% de patients blancs, 6,4% de patients noirs, 4,4% de patients asiatiques et 1,4% d'une autre origine ethnique. La majorité des patients avaient une maladie de stade 4 (86%) et une amplification de MYCN a été observée dans 44% des tumeurs. La réponse à l'immunothérapie s'est conclue par une réponse complète (RC; 87%), une très bonne réponse partielle (TBRP; 8%) ou une réponse partielle (RP; 5%).
Les résultats d'efficacité de la comparaison sont présentés dans le tableau 6 ci-dessous.
Tableau 6 Comparaison de l'efficacité dans l'étude 3b versus l'étude ANBL0032 PER-Analyse du contrôle externe

1 Estimateur de Kaplan-Meier

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale chez l'homme, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 3,5 heures après la prise (Tmax).
La Cmax et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps) de l'éflornithine n'ont pas été affectées par les aliments (teneur élevée en graisses et en calories). L'administration de comprimés écrasés dans un mélange de pudding du commerce n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'éflornithine (Cmax et ASC6h).
Distribution
L'éflornithine ne se lie pas spécifiquement aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution (Vz/F) de l'éflornithine est de 24,3 l.
Métabolisme
Pas de données.
Élimination
La demi-vie plasmatique terminale était d'environ 3,5 heures et la clairance (CL/F) était de 5,3 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses pharmacocinétiques chez les patients de l'étude 14 suggèrent que l'âge (1 an à 19 ans), le sexe et la surface corporelle (0,4 m2–2 m2) ainsi que des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1 x LSN et n'importe quel taux d'ASAT) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'éflornithine.
Troubles de la fonction rénale
L'insuffisance rénale augmente le taux d'absorption chez les patients ayant une fonction rénale modérée et diminuée, ce qui se traduit par un Tmax retardé et une augmentation significative de la Cmax. La clairance rénale est également réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Il en résulte globalement une augmentation de l'exposition à l'éflornithine.
Après administration orale d'une dose unique de 576 mg d'Ifinwil, l'exposition (ASC) à l'eflornithine était 2 fois plus élevée chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale modérée et 4 fois plus élevée chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale sévère que chez les sujets adultes ayant une fonction rénale normale. Aucun sujet sous dialyse n'a été étudié.

Données précliniques

Toxicité en administration répétée
Des doses répétées d'éflornithine ont été administrées à des rats et des chiens sur une durée allant jusqu'à 52 semaines, à des posologies allant jusqu'à 1600 mg/kg/jour (environ 1,2 à 2,4 fois l'ASC humaine) et à 200 mg/kg/jour (ASC < 1 de l'ASC humaine), respectivement. Parmi les résultats significatifs des études à doses répétées, on note une diminution de la prise de poids, une augmentation des plaquettes sanguines, une alopécie, des abrasions cutanées et des dermatites, une nécrose hépatique et une inflammation de l'estomac glandulaire.
Génotoxicité
Aucun potentiel génotoxique de l'éflornithine n'a été observé dans les études in vivo et in vitro.
Carcinogénicité
Dans les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat, aucun résultat cliniquement significatif n'a été observé à des doses d'éflornithine allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et 600 mg/kg/jour, respectivement. Les marges de sécurité (basées sur les doses adaptées à la surface corporelle) sont respectivement de 1,5 à 3,0 et de 1,8 à 3,6 pour la dose maximale recommandée chez l'homme de 1500 ± 500 mg/m2/jour.
Toxicité pour la reproduction
Les études de toxicité sur le développement et pour la reproduction ont été menées chez le rat et le lapin avec des doses situées dans une plage allant de 30 à 200 mg/kg/jour et de 15 à 135 mg/kg/jour, respectivement, et ont porté sur la période d'organogenèse. Aucune toxicité maternelle n'a été observée. Une toxicité embryofœtale a été observée, laquelle comprenait une diminution du poids fœtal avec une incidence accrue de modifications du squelette à 200 mg/kg/jour (rats) et une résorption précoce (non significative), une diminution des sites d'implantation et des fœtus viables, une diminution des poids fœtaux, mais aucune malformation du squelette fœtal ou anomalie externe et viscérale n'a été observée à 135 mg/kg/jour (lapin). Aux valeurs NOAEL du rat (80 mg/kg/jour, équivalent à 480 mg/m2/jour) et du lapin (45 mg/kg/jour, équivalent à 540 mg/m2/jour), les marges de sécurité (basées sur des doses adaptées à la surface corporelle) sont < 1 pour la dose maximale recommandée chez l'homme de 1500 ± 500 mg/m2/jour.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver le récipient fermé.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68708 (Swissmedic)

Présentation

Ifinwil: 100 comprimés [A]

Titulaire de l’autorisation

Norgine AG, 6005 Lucerne

Mise à jour de l’information

Février 2025