Propriétés/Effets

Code ATC
A10BX16
Mécanisme d'action
Diabète de type 2 et régulation chronique du poids
Le tirzépatide est un agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1 à action prolongée. C'est un peptide composé de 39 acides aminés et d'une portion diacide gras de C20 qui permet la liaison à l'albumine et prolonge la demi-vie.
Le tirzépatide se lie avec une haute sélectivité aux récepteurs du GIP et du GLP-1- humains et il a une forte affinité pour les récepteurs du GIP et du GLP-1. L'activité du tirzépatide sur le récepteur du GIP est similaire à celle de l'hormone GIP native. L'activité du tirzépatide sur le récepteur du GLP-1 est inférieure à celle de l'hormone GLP-1 native.
Le tirzépatide améliore la sensibilité à l'insuline.
Le tirzépatide diminue l'ingestion de nourriture.
Diabète sucré
Le tirzépatide augmente la sensibilité au glucose des cellules β. Il améliore la première et la seconde phase de sécrétion de l'insuline et abaisse les concentrations plasmatiques de glucagon, ces deux effets s'exerçant en fonction de la concentration de glucose.
Le tirzépatide retarde la vidange gastrique, cet effet diminue avec le temps.
Régulation chronique du poids
Des récepteurs du GIP et du GLP-1 ont tous deux été trouvés dans des régions du cerveau importantes pour la régulation de l'appétit.
Le tirzépatide régule l'appétit et diminue l'ingestion de nourriture. Le tirzépatide diminue le poids corporel et la masse corporelle.
Des études menées chez l'animal montrent que le tirzépatide module la consommation d'énergie.
Pharmacodynamique
Contrôle glycémique
Le tirzépatide améliore le contrôle glycémique en abaissant la concentration de glucose mesurée à jeun et postprandiale chez des patients souffrant de diabète de type 2 par le biais de divers mécanismes.
Glycémie à jeun
Le traitement avec le tirzépatide a induit des baisses significatives de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale (la différence entre la valeur initiale et la valeur finale a été de - 2.4 mmol/l à -3.8 mmol/l). À partir d'une période de deux semaines, des baisses significatives de la glycémie à jeun sont apparues par rapport à la valeur initiale. L'amélioration de la glycémie à jeun s'est maintenue pendant la durée la plus longue d'une étude de 104 semaines.
Glycémie postprandiale
Le traitement avec le tirzépatide a entraîné des baisses significatives de la glycémie postprandiale moyenne 2 heures après l'administration (moyenne des trois repas par jour), par rapport à la valeur initiale (la différence entre la valeur initiale et la valeur finale a été de -3.35 mmol/l à -4.85 mmol/l)
Sécrétion d'insuline
Dans une étude de clamp hyperglycémique menée chez des patients souffrant de diabète de type 2, la sécrétion d'insuline sous tirzépatide a été comparée à celle induite par un placebo et par le sémaglutide 1 mg, un agoniste sélectif du récepteur du GLP-1. Le tirzépatide 15 mg a amélioré le taux de la première et de la seconde phase de sécrétion d'insuline de 466 % et de 302 % par rapport à la valeur initiale. Sous placebo, le taux de la première et de la seconde phase de sécrétion d'insuline n'a pas changé et, sous sémaglutide, les taux ont augmenté respectivement de 298% et de 223 %.
Sensibilité à l'insuline
Le tirzépatide 15 mg a amélioré de 63 % la sensibilité à l'insuline du corps entier, évaluée par la valeur M, une mesure de l'absorption tissulaire du glucose à l'aide d'un clamp euglycémique hyperinsulinémique. La valeur M est restée inchangée sous placebo et, sous sémaglutide 1 mg, elle a augmenté de 35 %.
Le tirzépatide abaisse le poids corporel chez des patients obèses et en surpoids et chez des patients souffrant de diabète de type 2 (indépendamment du poids corporel), ce qui peut contribuer à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. La réduction de l'apport alimentaire avec le tirzépatide contribue à la perte de poids. La diminution du poids corporel est principalement due à une perte de masse graisseuse.
Concentration de glucagon
Le tirzépatide a réduit les concentrations de glucagon à jeun et postprandiales. Le tirzépatide 15 mg a réduit la concentration de glucagon à jeun de 28 % et l'AUC du glucagon de 43 % après un repas mixte, comparativement à une absence de variation pour le placebo et à une diminution de 22 % du glucagon à jeun et de 29 % de l'AUC sous sémaglutide 1 mg.
Vidange gastrique
Le tirzépatide retarde la vidange gastrique, ce qui peut ralentir l'absorption de glucose après un repas et avoir un effet bénéfique sur la glycémie postprandiale. Le tirzépatide ralentit l'absorption de glucose après un repas et réduit ainsi les concentrations prostprandiales de glucose. Le ralentissement est le plus important après la première utilisation et il diminue avec le temps. La réduction des concentrations postprandiales de glucose était nettement plus prononcée chez les sujets atteints de diabète de type 2 que chez les sujets obèses ou en surpoids sans diabète de type 2.
Enzymes pancréatiques
Diabète de type 2
Dans les études de phase 3 contrôlées avec un placebo, le traitement de tirzépatide a provoqué une élévation moyenne de l'amylase pancréatique de 33% à 38% et de la lipase de 31% à 42% par rapport à la valeur initiale. Les patients sous placebo ont présenté une élévation de l'amylase de 4% par rapport à la valeur initiale et aucun changement n'a été observé pour la lipase. À elle seule, une élévation des enzymes pancréatiques en l'absence d'autres symptômes d'une pancréatite aiguë n'est pas prédictive d'une pancréatite aiguë.
Régulation chronique du poids
Le traitement avec le tirzépatide a entraîné une élévation moyenne de l'amylase pancréatique de 20% à 25% et de la lipase de 28% à 35% par rapport à la valeur initiale.
Électrophysiologie cardiaque (intervalle QTc)
À un dosage allant jusqu'à 15 mg, le tirzépatide ne provoque pas d'allongement de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Diabète de type 2
Contrôle glycémique et poids corporel
La sécurité d'emploi et l'efficacité du tirzépatide ont été évaluées dans cinq études globales, randomisées et contrôlées de phase 3 (SURPASS 1 - 5) qui ont inclus au total 6 263 patients souffrant de diabète de type 2, dont 4 199 ont été traités avec le tirzépatide. Le critère principal pour la démonstration de l'efficacité glycémique a été la variation (baisse) de la HbA1c. Les critères secondaires déterminants ont été la variation (baisse) du poids corporel et le glucose sérique à jeun (fasting serum glucose, FSG), ainsi que la proportion de patients ayant atteint la valeur cible de la HbA1c (taux de répondeurs). Toutes les études ont examiné le tirzépatide 5, 10 et 15 mg, en utilisant le schéma posologique suivant. La dose initiale était de 2.5 mg par semaine et elle pouvait être augmentée à chaque fois de 2.5 mg toutes les 4 semaines, jusqu'à l'obtention de la dose cible assignée (5, 10 ou 15 mg).
Dans toutes les études, le traitement avec le tirzépatide a provoqué une baisse de la HbA1c et du poids corporel supérieure à celle mesurée dans le bras témoin (placebo, sémaglutide, insuline dégludec ou insuline glargine), sur une période de traitement de 40 à 104 semaines. Les résultats des études individuelles sont décrits ci-dessous en détail sur la base d'une population en intention de traiter modifiée (modified Intent-to-Treat, mITT) (tous les patients randomisés qui ont reçu ≥1 dose du médicament à l'étude, à l'exclusion de ceux qui ont arrêté le traitement en raison d'une inclusion par erreur). Pour l'estimation de l'efficacité, un modèle mixte pour mesures répétées a été utilisé.
SURPASS 1 – Monothérapie
Dans une étude contrôlée versus placebo, en double aveugle d'une durée de 40 semaines, 478 patients (âge moyen au début de l'étude ~54 ans), présentant un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c moyenne au début de l'étude ~7.94%) avec un régime alimentaire et de l'exercice physique, ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était d'environ 4.7 ans.
Tableau 1. SURPASS 1: Résultats à la semaine 40

* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p <0.05, †† p <0.001 par rapport au placebo, non ajusté pour tests multiples.
#p <0.05,## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
SURPASS 2 - Traitement en association avec la metformine
Dans une étude ouverte d'une durée de 40 semaines contrôlée versus comparateur actif (en double aveugle pour l'attribution de la dose de tirzépatide), 1 879 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou du sémaglutide 1 mg une fois par semaine, tous en association avec la metformine. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 9 ans.
Tableau 2. SURPASS 2: Résultats à la semaine 40

* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
† p <0.05, †† p <0.001 par rapport au sémaglutide 1 mg, non ajusté pour tests multiples.
# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
SURPASS 3 – En association avec la metformine, avec ou sans iSGLT2
Dans une étude ouverte d'une durée de 52 semaines contrôlée versus comparateur actif, 1 444 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline dégludec, tous en association avec la metformine avec ou sans iSGLT2. À l'inclusion, 32% des patients utilisaient un iSGLT2. Les patients traités avec l'insuline dégludec ont démarré à une dose de 10 U/jour qui a été ajustée par la suite selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun <5 mmol/l. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 8 ans.
Tableau 3. SURPASS 3: Résultats à la semaine 52

a La dose moyenne d'insuline dégludec à la semaine 52 était de 49 unités/jour.
* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
† p <0.05, †† p <0.001 par rapport à l'insuline dégludec, non ajusté pour tests multiples.
# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Surveillance continue du glucose (CGM)
Un sous-groupe de patients (N = 243) a participé à une mesure des profils du glucose sur 24 heures enregistrés en aveugle pour la CGM. À la semaine 52, les patients sous tirzépatide (évaluation combinée de 10 mg et 15 mg) ont passé significativement plus de temps dans la zone euglycémique, définie par des valeurs de glucose entre 71 et 140 mg/dl (de 3.9 à 7.8 mmol/l), par rapport aux patients sous insuline dégludec, avec 73% versus 48% de la période de 24 heures dans la zone euglycémique.
Au bout de 52 semaines, les patients sous les trois dosages de tirzépatide passaient une plus grande partie de la période de 24 heures avec une glycémie dans la zone de 71 à 180 mg/dl (de 3.9 à 10.0 mmol/l) par rapport aux patients sous insuline dégludec: tirzépatide (zone): de 84.9% à 91.2%; insuline dégludec, 75.0%.
Teneur en graisse du foie (liver fat content, LFC) et tissu adipeux
Un sous-groupe de patients (N = 296) a participé à une estimation de la LFC, du tissu adipeux viscéral (visceral adipose tissue, VAT) et du tissu adipeux abdominal sous-cutané (abdominal subcutaneous adipose tissue, ASAT), évalués par tomographie de résonance magnétique. À la semaine 52, les patients sous tirzépatide (évaluation combinée de 10 mg et 15 mg) ont présenté une réduction moyenne statistiquement significativement plus grande de la LFC par rapport aux patients sous insuline dégludec, -8.09% versus -3.38%, à partir de valeurs à l'inclusion de 15.67% et 16.58%. Les patients sous tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg ont présenté une réduction significativement plus grande du volume de VAT (respectivement -1.10, -1.53 et -1.65 l) et d'ASAT (respectivement -1.40, -2.25 et -2.05 l) par rapport à des valeurs totales respectives à l'inclusion de 6.6 l et 10.4 l, à chaque fois au bout de 52 semaines, en comparaison avec une augmentation sous insuline dégludec (0.38 et 0.63 l).
SURPASS 4 – En association avec 1-3 antidiabétiques oraux (metformine, sulfonylurées ou iSGLT2)
Dans une étude ouverte contrôlée versus comparateur actif allant jusqu'à 104 semaines (critère principal d'évaluation à 52 semaines), 2 002 patients souffrant de diabète de type 2 et avec un risque cardiovasculaire augmenté ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en complément de leur traitement par la metformine (95%) et/ou des sulfonyurées (54%) et/ou un iSGLT2 (25%). Les patients traités par l'insuline glargine ont démarré à une dose de 10 U/jour qui a été ajustée par la suite selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun <5.6 mmol/l. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 12 ans.
Tableau 4. SURPASS 4: Résultats à la semaine 52

a La dose moyenne d'insuline glargine à la semaine 52 était de 44 unités/jour.
* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
† p <0.05, †† p <0.001 par rapport à l'insuline glargine, non ajusté pour tests multiples.
# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
SURPASS 5 – En association avec de l'insuline basale, avec ou sans metformine
Dans une étude contrôlée versus placebo, en double aveugle, d'une durée de 40 semaines, 475 patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine, ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. La dose d'insuline glargine a été ajustée selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun <5.6 mmol/l. Chez les patients qui avaient une valeur de HbA1c de ≤8.0%, la dose d'insuline glargine a été réduite de 20% au cours de la première semaine (jusqu'à l'administration de la deuxième dose de tirzépatide). Chez les patients qui avaient une valeur de HbA1c initiales de >8.0%, la dose d'insuline glargine n'a pas été réduite. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 13 ans.
Tableau 5. SURPASS 5: Résultats à la semaine 40

a La dose médiane générale d'insuline glargine à l'inclusion était de 34 unités/jour. La dose médiane d'insuline glargine à la semaine 40 était respectivement de 38, 36, 29 et 59 unités/jour sous tirzépatide 5 mg, 10 mg, 15 mg et placebo.
* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
† p <0.05, †† p <0.001 par rapport au placebo, non ajusté pour tests multiples.
# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Régulation chronique du poids
La sécurité d'emploi et l'efficacité du tirzépatide pour la régulation chronique du poids (diminution et maintien du poids) en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activité physique ont été examinées dans deux études de phase 3 randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez des patients sans diabète de type 2 (SURMOUNT-1) et avec un diabète de type 2 (SURMOUNT-2).
SURMOUNT-1
Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 72 semaines, 2 539 patients adultes (67.5% de femmes) obèses (IMC ≥30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à <30 kg/m2) et avec au moins une maladie associée due à l'obésité telle qu'une dyslipidémie traitée ou non traitée, une hypertension, des apnées obstructives du sommeil ou une maladie cardiovasculaire, ont été randomisés pour recevoir le tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. Les patients atteints de diabète de type 2 manifeste étaient exclus. Cependant, 40.6 % des participants à l'étude souffraient de prédiabète. L'âge moyen des patients était de 45 ans. Le poids corporel moyen au début de l'étude était de 104.8 kg et l'IMC moyen de 38 kg/m2.
Dans l'étude SURMOUNT-1, le dosage du tirzépatide ou du placebo correspondant (matching) a été augmenté à 5 mg, 10 mg ou 15 mg sous-cutanés une fois par semaine sur 20 semaines, avec phase d'entretien subséquente.
La baisse du poids sous tirzépatide a commencé rapidement et s'est poursuivie sur toute l'étude. À la fin du traitement (semaine 72), la baisse de poids sous tirzépatide était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 7 et Figure 6). À la semaine 72, 89%, 96% et 96% des patients qui recevaient 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzépatide avaient atteint une baisse de poids de ≥5%, par rapport à 28% des patients sous placebo (p <0.001 pour toutes les comparaisons avec le placebo). Dans les groupes du tirzépatide, les patients qui ont présenté une baisse de poids de ≥10%, ≥15% et ≥20% par rapport à la valeur initiale étaient plus nombreux que dans le groupe du placebo (p <0.001).
Tabelle 7. SURMOUNT-1: Résultats à la semaine 72

##p <0.001 versus placebo, sans ajustement pour la multiplicité.
**p <0.001 versus placebo, avec ajustement pour la multiplicité.
††p <0.001 versus valeur initiale.

Figure 6. Variation moyenne du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 72
Dans le sous-groupe avec un prédiabète au début de l'étude (N=1 032), un retour à la normoglycémie jusqu'à la semaine 72 été observé chez 95.3% des patients traités avec le tirzépatide, contre 61.9% des patients sous traitement placebo.
SURMOUNT-2
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo sur 72 semaines, 938 patients adultes avec un IMC de ≥27 kg/m2 et un diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir le tirzépatide 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. L'âge moyen des patients était de 54 ans et 50.7% étaient des femmes. Le poids corporel moyen au début de l'étude était de 100.7 kg et l'IMC moyen de 36.1 kg/m2.
Le dosage du tirzépatide ou du placebo correspondant (matching) a été augmenté à 10 mg ou 15 mg sous-cutanés une fois par semaine sur 20 semaines, avec phase d'entretien subséquente.
La baisse du poids sous tirzépatide a commencé rapidement et s'est poursuivie sur toute l'étude. À la fin du traitement (semaine 72), la baisse de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 8 et Figure 7). À la semaine 72, 81.6% et 86.4% des patients qui recevaient 10 mg et 15 mg de tirzépatide avaient atteint une baisse de poids de ≥5%, par rapport à 30.6% des patients sous placebo (P <0.001 pour toutes les comparaisons avec le placebo). Dans les groupes du tirzépatide, les patients qui ont présenté une baisse de poids de ≥10%, ≥15% et ≥20% par rapport à la valeur initiale étaient plus nombreux que dans le groupe du placebo (p <0.001).
Tableau 8. SURMOUNT-2: Résultats à la semaine 72

##p <0.001 versus placebo, sans ajustement pour la multiplicité.
**p <0.001 versus placebo, avec ajustement pour la multiplicité.
††p <0.001 versus valeur initiale.
Pendant l'étude, 9.3% et 13.8% des patients randomisés pour recevoir le tirzépatide 10 mg et 15 mg ont arrêté le traitement, par rapport à 14.9% des patients sous placebo.

Figure 7. Variation moyenne du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 72
Autres informations
Variation de la composition corporelle
Les variations de la composition corporelle ont été examinées dans une étude sur SURMOUNT-1 par absorption biphotonique à rayons X (DEXA). Les examens de l'étude par DEXA ont montré que le traitement par le tirzépatide était associé à une plus importante réduction de la masse graisseuse que de la Lean-Body-Mass, ce qui a entraîné une amélioration de la composition du corps par rapport au placebo à la semaine 72. En outre, cette réduction de la masse graisseuse totale s'accompagnait d'une réduction de la graisse viscérale. Ces résultats permettent de supposer que la majeure partie de la baisse de poids était globalement imputable à une réduction du tissu graisseux, y compris de la graisse viscérale.
Évaluation cardiovasculaire
Diabète de type 2
Le risque cardiovasculaire a été évalué dans une méta-analyse des études de phases 2 et 3. Le critère composite (major adverse cardiac event, MACE-4) comprenait le décès dû à des causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou l'hospitalisation pour angor instable. Tous les événements survenus ont été soumis à un comité d'adjudication composé de spécialistes en cardiologie.
Dans une méta-analyse primaire, 116 patients au total (tirzépatide: 60 [n = 4 410]; tous comparateurs confondus: 56 [n = 2 169]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication: les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport aux comparateurs regroupés (HR: 0.81; IC: 0.52 à1.26).
Une analyse supplémentaire a été menée spécifiquement pour l'étude SURPASS-4, qui a inclus des patients présentant une maladie CV établie. Au total, 109 patients (tirzépatide: 47 [n = 995]; insuline glargine: 62 [n = 1 000]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication: les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un risque accru d'événements CV par rapport à l'insuline glargine (HR: 0.74; IC: 0.51 à1.08).
Régulation chronique du poids
Pour l'étude SURMOUNT-1, l'évaluation a porté sur un total de 14 patients (tirzépatide: 9 (0.47%) sur 1 896; placebo: 5 (0.78%) sur 643), chez lesquels au moins un MACE confirmé par adjudication était survenu. Les pourcentages de patients avec un MACE confirmé par adjudication étaient similaires sous placebo et tirzépatide.
L'étude SURMOUNT-2 a été évaluée. Chez 11 patients au total (tirzépatide: 7 (1.12%) sur 623; placebo: 4 (1.27%) sur 315), au moins un MACE confirmé par adjudication était survenu. Les pourcentages de patients avec un MACE confirmé par adjudication étaient similaires sous placebo et tirzépatide.
Pression artérielle
Diabète de type 2
Dans les études de phase 3 contrôlées versus placebo, le traitement avec le tirzépatide a entraîné une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 6 à 9 mmHg et de 3 à 4 mmHg, respectivement. Les patients sous placebo ont présenté une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 2 mmHg.
Régulation chronique du poids
Le traitement avec le tirzépatide a entraîné une baisse moyenne de la pression systolique et diastolique repectivement de 7 à 8 mmHg et de 4 à 5 mmHg. Chez les patients sous placebo, la pression systolique et diastolique a baissé respectivement en moyenne de 1 mmHg.
Fréquence cardiaque
Diabète de type 2
Dans les études de phase 3 contrôlées versus placebo, le traitement avec le tirzépatide a entraîné une élévation moyenne de la fréquence cardiaque de 2 à 4 battements par minute. Les patients sous placebo ont présenté une élévation moyenne de la fréquence cardiaque de 1 battement par minute.
Régulation chronique du poids
Le traitement avec le tirzépatide a entraîné une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 1 à 3 battements par minute. Les patients sous placebo ont présenté une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 0 battement par minute.
Populations spéciales
L'efficacité du tirzépatide pour le traitement du diabète de type 2 n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, la région ni par l'IMC à l'inclusion, l'HbA1c, la durée du diabète et le niveau d'altération de la fonction hépatique ou rénale.
L'efficacité du tirzépatide pour la régulation chronique du poids n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, la région, l'IMC à l'inclusion, ou la présence ou l'absence d'un prédiabète.