Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en cas d'administration répétée ou de génotoxicité, les données non cliniques ne permettent pas d'identifier des dangers particuliers pour l'être humain.
Carcinogénicité
Dans le cadre d'une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des rats mâles et femelles ont reçu du tirzépatide à des dosages de 0.15, 0.50 et 1.5 mg/kg (soit 0.12, 0.36 et 1.02 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (MRHD) sur la base de l'AUC), administrés deux fois par semaine par injection sous-cutanée. Le tirzépatide a provoqué une augmentation des tumeurs à cellules C de la glande thyroïde (adénomes et carcinomes) à toutes les doses par rapport aux témoins. La signification de ces résultats pour l'être humain est inconnue.
Dans une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2, le tirzépatide à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg (soit 1.2, 3.4 et 10.6 fois la dose maximale hebdomadaire recommandée chez l'être humain (MRHD) sur la base de l'AUC) administrées par injection sous-cutanée deux fois par semaine, n'a entraîné aucune augmentation de l'incidence des néoplasies, quelle que soit la dose administrée.
Toxicité sur la reproduction
Les études chez l'animal avec le tirzépatide n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la fertilité.
Dans des études sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, des rats mâles et femelles ont reçu des doses de 0.5, 1.5 et 3 mg/kg (soit 0.3, 1 et 2 fois la dose hebdomadaire maximale de 15 mg recommandée chez l'être humain (MRHD) sur la base de l'AUC), administrées deux fois par semaine par injection sous-cutanée. Aucun effet du tirzépatide sur la morphologie des spermatozoïdes, le comportement d'accouplement, la fertilité et la conception n'a été constaté. Chez les rates femelles, une augmentation du nombre d'animaux femelles présentant un allongement du diœstrus ou une diminution du nombre moyen de corps jaunes a été constaté, ce qui a entraîné une réduction du nombre moyen de sites d'implantation et d'embryons viables. Ces effets ont été considérés comme étant secondaires aux effets pharmacologiques du tirzépatide sur la prise de nourriture et le poids corporel.
Dans les études de reproduction, une augmentation de l'incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques, ainsi que des variations du développement viscéral et squelettique ont été observées chez les rats. Des réductions de la croissance fœtale ont été observées chez les rats et les lapins. Tous les effets sur le développement se sont produits à des doses toxiques pour la mère. L'exposition des animaux était inférieure à la MRHD sur la base de l'AUC. Dans des études menées chez de jeunes animaux, tout comme dans les études chez des rats adultes, les effets du tirzépatide sur la croissance et le développement des jeunes animaux se limitaient à l'effet pharmacologique sur le poids corporel et la prise alimentaire. Chez des animaux de sexe masculin et féminin, des retards de la séparation balano-préputiale et de l'ouverture vaginale ont été observés, qui ont été imputés aux effets du tirzépatide sur le poids corporel et non pas considérés comme une réaction directe au tirzépatide.