Pharmacocinétique

Absorption
Il n'existe aucun indice d'interactions pharmacocinétiques entre le chlorhydrate d'azélastine et le propionate de fluticasone.
Après administration intranasale de propionate de fluticasone (200 microgrammes/jour), la Cmax la plus élevée, mesurée à l'état stationnaire, s'est élevée à 0,017 ng/ml. L'absorption directe au niveau du nez est faible, en raison de la faible solubilité, la majorité de la dose est avalée. Lors d'une administration orale, l'exposition systémique est inférieure à 1%, en raison de la faible absorption et d'un métabolisme présystémique. L'absorption systémique totale résultant de l'absorption nasale et de l'absorption orale de la dose avalée est par conséquent généralement faible.
Après administration nasale répétée d'une dose journalière de 0,56 mg de chlorhydrate d'azélastine (correspondant à une nébulisation dans chaque narine deux fois par jour), la concentration plasmatique maximale d'azélastine à l'état stationnaire chez des volontaires sains s'élevait à 0,27 ng/ml environ. Les concentrations du métabolite actif, la N-desméthylazélastine, étaient proches de la limite de détection (0,12 ng/ml) ou inférieures à celle-ci.
Chez des patients atteints de rhinite allergique, la concentration plasmatique moyenne d'azélastine à l'état stationnaire après administration d'une dose journalière totale de 0,56 mg de chlorhydrate d'azélastine (p.ex. deux nébulisations dans chaque narine une fois par jour) était d'environ 0,65 ng/ml deux heures après l'administration. Un doublement de la dose journalière totale à 1,12 mg de chlorhydrate d'azélastine (p.ex. deux nébulisations dans chaque narine deux fois par jour) se traduit par une concentration plasmatique moyenne d'azélastine à l'état stationnaire de 1,09 ng/ml, ce qui suggère une proportionnalité par rapport à la dose dans la fourchette posologique.
Distribution
À l'état stationnaire, le propionate de fluticasone a un volume de distribution important (environ 318 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de 91%.
Le volume de distribution important de l'azélastine permet de conclure à une distribution essentiellement dans les tissus périphériques. La liaison aux protéines est de 80 à 90%. En outre, les deux médicaments ont une large fenêtre thérapeutique. Par conséquent, des réactions dues à une redistribution sont improbables.
Métabolisme
La clairance systémique du propionate de fluticasone est rapide. Elle se fait principalement par une dégradation en un métabolite carboxylé inactif sous l'action de l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 dans le foie. En outre, le propionate de fluticasone ingéré subit un important métabolisme de premier passage. Lors de l'administration simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 tel que le kétoconazole ou le ritonavir, la prudence est de mise en raison de l'éventuelle augmentation de l'exposition systémique au propionate de fluticasone (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
L'azélastine est métabolisée en N-desméthylazélastine par divers isoenzymes du CYP, principalement le CYP3A4, CYP2D6 et le CYP2C19.
Élimination
Le taux d'élimination du propionate de fluticasone administré par voie intraveineuse est linéaire à des doses allant de 250 à 1000 μg et est caractérisé par une clairance plasmatique élevée (CL = 1,1 l/min). La concentration plasmatique maximale diminue d'environ 98% en 3 à 4 heures et seules de faibles concentrations plasmatiques étaient associées à la demi-vie terminale de 7,8 heures. La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (<0,2%) et s'élève à moins de 5% pour le métabolite carboxylé. L'élimination a lieu principalement par excrétion biliaire du propionate de fluticasone et de son métabolite.
La demi-vie d'élimination après administration d'une dose unique d'azélastine s'élève à environ 20 à 25 heures pour l'azélastine et à environ 45 heures pour le métabolite thérapeutiquement actif, la N-desméthylazélastine. L'élimination se fait principalement dans les fèces. L'élimination persistante de faibles quantités de la dose dans les fèces indique qu'un cycle entéro-hépatique pourrait intervenir.