Propriétés/Effets

Code ATC
Non encore attribué
Mécanisme d'action
Le pirtobrutinib est un inhibiteur non covalent réversible de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une protéine de signalisation des voies du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. Dans les cellules B, la signalisation induite par la BTK entraîne l'activation des voies nécessaires à la prolifération, au transport, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Le pirtobrutinib se lie à la BTK de type sauvage ainsi qu'à la BTK porteuse de mutations C481, ce qui entraîne une inhibition de l'activité kinase de la BTK. Dans des études non cliniques, le pirtobrutinib a inhibé l'expression de CD69 des cellules B passant par la BTK et la prolifération de cellules B malignes. Le pirtobrutinib a démontré une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale et a induit une régression de la tumeur dans des modèles de xénogreffes de souris avec BTK de type sauvage et BTK porteuse de la mutation C481S.
Pharmacodynamique
Au dosage recommandé de 200 mg une fois par jour, les valeurs minimales de la concentration de pirtobrutinib étaient plus élevées que la BTK-CI96. Le taux d'occupation de BTK s'est maintenu pendant l'intervalle de dosage, indépendamment du taux intrinsèque de turnover de BTK.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet d'une dose unique de 900 mg de pirtobrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude versus placebo et témoins positifs chez 30 sujets sains. La dose choisie est équivalente à une concentration approximativement 2 fois supérieure aux concentrations atteintes au steady-state à la posologie recommandée de 200 mg une fois par jour. Le pirtobrutinib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la modification de l'intervalle QTcF (c.-à-d. >10 ms). Il n'a été observé aucune relation entre l'exposition au pirtobrutinib et la modification de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Lymphome à cellules du manteau
L'efficacité de Jaypirca chez des patients atteints de LCM a été examinée dans l'étude BRUIN [NCT03740529], une étude ouverte internationale à un seul bras sur Jaypirca en monothérapie. L'efficacité était basée sur 120 patients atteints de LCM qui avaient reçu précédemment un inhibiteur de BTK et qui étaient traités avec Jaypirca. Jaypirca a été administré par voie orale à un dosage de 200 mg une fois par jour et poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients atteints de lymphome avec participation active du système nerveux central ou avec une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) ou ayant reçu une thérapie cellulaire CAR-T dans les 60 jours ont été exclus.
L'âge médian était de 71 ans (fourchette: de 46 à 88 ans); 79% étaient des hommes; 78% étaient caucasiens, 14% asiatiques, 1.7% noirs ou afro-américains. 78% avaient le variant classique/leucémique du LCM, 12% un LCM pléïomorphe et 11% un LCM blastoïde. Le score International Prognostic Index simplifié (sMIPI) était bas chez 15% des patients, chez 59% il était dans la moyenne et il était élevé chez 26% des patients. Les patients avaient reçu précédemment une médiane de 3 lignes thérapeutiques (fourchette: de 1 à 9), 93% avaient reçu précédemment 2 lignes ou davantage. Tous avaient reçu précédemment 1 ou plusieurs lignes avec un inhibiteur de BTK; au nombre des traitements précédents figuraient une chimio-immunothérapie chez 88%, une HSCT chez 20%, le lénalidomide chez 18% et un traitement de CAR-T- chez 9% des patients. Les inhibiteurs de BTK le plus fréquemment reçus précédemment étaient l'ibrutinib (67%), l'acalabrutinib (30%) et le zanubrutinib (8%); 83% des patients avaient arrêté le dernier inhibiteur de BTK à cause du caractère réfractaire de la maladie ou à cause d'une progression, 10% en raison d'une toxicité et 5% pour d'autres raisons.
L'efficacité était basée sur l'évaluation de la réponse globale (overall response rate, ORR) et de la durée de la réponse (duration of response, DOR), et elle a été évaluée par un Independent Review-Comitee (IRC) à l'aide des critères de Lugano 2014.
Chez 120 patients pouvant être évalués pour l'efficacité, l'ORR était de 50%, (IC à 95%: 41, 59), y compris 13% de patients avec une réponse complète (complete response, CR).
Le temps écoulé jusqu'à la réponse a été de 1.8 mois (IC à 95%: 0.8, 4.2) et la durée de la réponse a été de 8.3 mois (IC à 95%: 5.7, NE).
En outre, l'évaluation de Kaplan-Meier pour le taux de DOR au bout de 6 mois a été de 65.3% (IC à 95%: 49.8, 77.1).