InteractionsEffet du pirtobrutinib sur d'autres médicamentsl
Cytochrome P450 enzyme CYP: In vitro le pirtobrutinib inhibe CYP2C8, CYP2C9, CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 und CYP2D6. In vitro le pirtobrutinib induit CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 et CYP2C19.
Systèmes de transporteurs: In vitro le pirtobrutinib inhibe P-gp et BCRP, mais pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MATE2-K.
Tableau 2. Effets cliniques du pirtobrutinib sur d'autres médicaments
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Médicament concomitant (enzyme ou transporteur
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Dosage du médicament concomitant
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Dosage de pritobrutinib
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GMRa (90% CIb)
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Dosage recommandé pour le médicament concomitant
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Cmax
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AUC0-inf
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Midazolam
(Substrat de CYP3A)
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Midazolam
250 µg IV
en dose unique
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200 mg QD
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0.99
(0.83, 1.18)
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1.12
(1.04, 1.21)
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Avec les substrats pour lequels des variations minimes de concentration augmentent les effets indésirables, les recommandations contenues dans leur information professionnelle sur l'utilisation en association avec des inhibiteurs de CYP2C8, CYP2C19, CYP3A, P-gp ou BCRP doivent être suivies.
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Midazolam
500 µg oral en dose unique
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200 mg QD
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1.58
(1.40, 1.78)
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1.70
(1.55, 1.86)
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Caféine
(Substrat de CYP1A2)
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Caféine
200 mg en dose unique
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200 mg QD
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0.99
(0.93, 1.05)
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0.94
(0.91, 0.98)
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S-Warfarine
(Substrat de CYP2C9)
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Warfarine
10 mg en dose unique
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200 mg QD
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1.02
(0.97, 1.06)
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1.11
(1.08, 1.14)
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Oméprazole
(Substrat de CYP2C19)
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Oméprazole
40 mg en dose unique
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200 mg QD
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1.49
(1.31, 1.70)
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1.56
(1.35, 1.80)
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Répaglinide
(Substrat de CYP2C8)
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Répaglinide
0.5 mg en dose unique
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200 mg QD
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1.98
(1.62, 2.43)
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2.30
(1.86, 2.84)
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Digoxine
(Substrat de P-gp)
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Digoxine
0.25 mg
BID/QDd
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200 mg
en dose unique
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1.51
(1.32, 1.73)
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1.17
(1.11, 1.23)c
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200 mg QD
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1.55
(1.35, 1.78)
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1.35
(1.29, 1.42)c
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Rosuvastatine
(Substrat de BCRP)
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Rosuvastatine
20 mg en dose unique
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200 mg
en dose unique
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2.43
(2.18, 2.71)
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2.18
(2.00, 2.37)
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200 mg QD
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2.46
(2.20, 2.75)
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2.40
(2.21, 2.62)
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a GMR – Rapport entre les moyennes géométriques définies comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) au médicament concomitant quand il est utilisé avec du pirtobrutinib, divisé par l'exposition au médicament concomitant sans pirtobrutinib
b CI = Intervalle de confiance
c AUCtau
d BID (deux fois par jour) le jour 1, ensuite QD (une fois par jour).
Effets d'autres médicament sur le pirtobrutinib
Enzymes métabolisantes: In vitro le pirtobrutinib est un substrat de CYP3A4, UGT1A8 et UGT1A9.
Systèmes de transporteurs: In vitro le pirtobrutinib est un substrat de P-gp et BCRP, mais pas de OCT1, OATP1B1, OATP1B3 ou BSEP. Le pirtobrutinib n'est pas un substrat des transporteurs hépatiques.
Tableau 3. Effets cliniques d'autres médicaments sur le pirtobrutinib
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Médicament concomitant (enzyme ou transporteur
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Dosage du médicament concomitant
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Dosage de pirtobrutinib
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GMRa (90% CIb)
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Dosage recommandé pour le pirtobrutinib
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Cmax
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AUC0-inf
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Itraconazole
(Inhibiteur puissant de CYP3A et P-gp)
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200 mg d'itraconazole BID (deux fois par jour) au jour 1, ensuite QD (une fois par jour) pendant 10 jours.
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200 mg
en dose unique
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1.04 (0.95, 1.13)
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1.49 (1.40, 1.58)
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L'utilisation en association avec des inhibiteurs puissants de CYP3A doit être évitée. Si l'association avec un inhibiteur puissant de CYP3A ne peut être évitée, la dose doit être réduite de 50 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu pendant l'utilisation de l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
Lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs de P-gp, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir aussi les résultats après une dose unique de rifampicine).
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Vérapamilc
(inhibiteur moderé de CYP3A)
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80 mg trois fois par jour
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200 mg QD
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1.21 (1.20, 1.22)
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1.30 (1.29, 1.32)d
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Lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs modérés de CYP3A, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Diltiazemc
(inhibiteur moderé de CYP3A-)
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60 mg trois fois par jour
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200 mg QD
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1.14 (1.13, 1.14)
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1.20 (1.19, 1.21)d
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Rifampicine
(inhibiteur de OATP1B et P-gp et inducteur puissant de CYP3A)
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600 mg de rifampicine QD pendant 16 jours (jours 8 à 23)
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200 mg
en dose unique jour 8
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0.93 (0.87, 1.00)
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0.97 (0.94, 1.00)e
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Lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs de OATP1B et de P-gp, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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200 mg
en dose unique jour 17
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0.58 (0.54, 0.62)
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0.29 (0.27, 0.32)
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L'utilisation en association avec des inducteurs puissants de CYP3A doit être évitée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
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Éfavirenzc
(Inducteur modéré de CYP3A)
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600 mg QD
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200 mg QD
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0.67
(0.65, 0.69)
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0.51
(0.48, 0.54)d
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Si l'utilisation avec un inducteur modéré de CYP3A est inévitable et que la dose actuelle est de 200 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 300 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg ou 100 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée de 50 mg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
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Bosentanc
(Inducteur modéré de CYP3A)
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125 mg BID
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200 mg QD
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0.80
(0.79, 0.81)
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0.73
(0.72, 0.75)d
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Oméprazole (substance pour réduire l'acide gastrique)
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40 mg QD
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200 mg
en dose unique
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1.01 (0.86, 1.18)
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1.11 (1.02, 1.22)
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Lorsqu'il est utilisé en association avec des substances pour réduire l'acide gastrique, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
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a GMR – Rapport entre les moyennes géométriques définies comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) au pirtobrutinib quand il est utilisé avec un médicament concomitant, divisé par l'exposition au pirtobrutinib sans médicament concomitant
b CI = Intervalle de confiance
c Interaction prévue selon une modélisation PBPK
d GMR de l'AUCtau
e GMR de l'AUC0-24h
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