Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du pirtobrutinib a été caractérisée chez des sujets sains et chez des patients ayant un cancer. Après une administration unique d'une dose de 300 mg à 800 mg par voie orale (de 1.5 à 4 fois le dosage autorisé recommandé) et après des utilisations une fois par jour allant de 25 à 300 mg (de 0.125 à 1.5 fois le dosage recommandé), l'exposition (ASC) et la Cmax du pirtobrutinib ont augmenté de manière proportionnelle. Le steady state a été atteint dans les 5 jours suivant l'administration une fois par jour, le taux d'accumulation moyen (CV%) était de 1.63 (26.7%) sur la base de l'AUC après l'administration d'une dose de 200 mg. Après l'administration de la dose recommandée, les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC et de la Cmax du pirtobrutinib au steady state étaient de 91 300 h*ng/ml (41%) et de 6 460 ng/ml (26%). Les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC0-24 et de la Cmax du pirtobrutinib au jour 8 du cycle 1 étaient de 81 800 h*ng/ml (66.6%) et de 3 670 ng/ml (89.5%).
Absorption
La biodisponibilité absolue du pirtobrutinib après une dose orale unique de 200 mg est de 85.5 % chez les sujets sains. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est d'environ 2 heures à la fois chez les patients ayant un cancer et chez les sujets sains.
Effet des aliments
La prise d'un repas riche en matières grasses et à forte teneur en calories par des sujets sains a diminué de 23 % la Cmax du pirtobrutinib et a retardé le tmax de 1 heure. Aucun effet n'a été observé sur l'AUC du pirtobrutinib.
Distribution
Le volume de distribution apparent central moyen du pirtobrutinib est de 32.8 l chez les patients ayant un cancer. La liaison aux protéines plasmatiques est de 96 % et s'est avérée indépendante de la concentration entre 0.5 et 50 μM. Le rapport moyen sang/plasma est de 0.79.
Métabolisme
Le métabolisme du pirtobrutinib se fait in vitro principalement par le CYP3A4 et par glucuronidation directe par l'UGT1A8 et l'UGT1A9.
Élimination
La clairance apparente moyenne du pirtobrutinib est de 2.02 l/h avec une demi-vie effective d'environ 19 heures. Chez des sujets sains, après l'administration d'une dose unique de 200 mg de pirtobrutinib radiomarqué, 37% de la dose ont été retrouvés dans les selles (dont 18% sous forme inchangée) et 57% dans l'urine (dont 10% sous forme inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant un cancer, l'âge (intervalle: 27-95 ans), le sexe (394 hommes et 201 femmes), le poids corporel (fourchette: 35.7-152.5 kg) et l'origine ethnique (caucasiens 86%, asiatiques 7%) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au pirtobrutinib
Les effets d'autres provenances ou origines ethniques sur la pharmacocinétique de pirtobrutinib ne sont pas connus.
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude consacrée à l'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B et C) n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du pirtobrutinib par rapport à une fonction hépatique normale.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints de cancer il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale = limite supérieure de la normale (ULN) et aspartate aminotransférase (AST) > ULN ou bilirubine totale >1 à 1.5 × ULN et toute AST), modérée (bilirubine totale > de 1.5 à 3 × ULN et toute AST) ou sévère (bilirubine totale > 3 × ULN et toute AST).
Troubles de la fonction rénale
Après une administration orale unique de 200 mg à des patients souffrant d'un trouble sévère de la fonction rénale (eGFR 15-29 ml/min), l'AUC du pirtobrutinib a augmenté de 62% et l'AUC moyenne non liée de 68% par rapport à des sujets en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Chez les participants atteints de trouble de la fonction rénale léger (eGFR 60-89 ml/min) ou modéré (eGFR 30-59 ml/min), il n'est pas apparu de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib. Les effets d'un trouble de la fonction rénale nécessitant une dialyse sur la pharmacocinétique du pirtobrutinib ne sont pas connus.