Pharmacocinétique

Absorption
Des perfusions intraveineuses uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d'infliximab ont entraîné une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose, de la concentration sérique maximale (Cmax) ainsi que de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (ASC). Après des doses uniques de 3, 5 et 10 mg/kg, les Cmax ont été de 77, 118 et 277 µg/ml.
Après le schéma thérapeutique comprenant les 3 doses, une légère accumulation d'infliximab a été observée dans le sérum à la suite de la deuxième dose, mais elle n'a été suivie ensuite d'aucune autre accumulation cliniquement significative. Sous traitement d'entretien par des perfusions toutes les 8 semaines, les concentrations sériques moyennes d'infliximab après la perfusion de la semaine 46 ont été de 98,7 µg/ml après une dose de 5 mg/kg et de 188,6 µg/ml après une dose de 10 mg/kg. Jusqu'à la 54e semaine, les concentrations sériques moyennes d'infliximab avant les perfusions étaient reproductibles et étaient de 1,5 à 1,8 µg/ml après 5 mg/kg et de 4,4 à 5,1 µg/ml après 10 mg/kg. La proportion de patients chez qui les concentrations sériques d'infliximab n'étaient plus mesurables 8 semaines après une perfusion effectuée dans le cadre de leur traitement d'entretien, a été de 16-26% après une dose de 5 mg/kg et de 0-13% après une dose de 10 mg/kg.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd moyen de 3,0-4,1 litres) et la clairance étaient indépendants de la dose administrée, ce qui indique que l'infliximab est essentiellement distribué dans l'espace vasculaire.
Métabolisme
La voie métabolique exacte de l'infliximab n'est pas connue.
Élimination
Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas fait l'objet d'études. Après des doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, on a observé une demi-vie moyenne terminale de 8 à 9,5 jours. Chez la majorité des patients, l'infliximab pouvait être détecté dans le sérum pendant au moins 8 semaines après la perfusion d'une dose unique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence majeure de valeurs pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients appartenant à des groupes démographiques différents (notamment sexe, âge, poids) ou ayant des paramètres hépatiques et rénaux différents.
Une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez des patients appartenant à la tranche d'âge de 2 mois à 17 ans, atteints de colite ulcéreuse (n=60), de la maladie de Crohn (n=112), d'arthrite juvénile (n=117) et de la maladie de Kawasaki (n=16), indiquait que l'exposition à l'infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire. Après l'administration de l'infliximab à la dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines, l'exposition médiane à l'infliximab attendue à l'état d'équilibre (aire sous la courbe à l'état d'équilibre, ASCss) chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans était approximativement 20% plus faible que celle attendue chez des adultes.
Aucune différence importante de valeurs pharmacocinétiques de l'infliximab chez les patients âgés (65-80 ans) souffrant de polyarthrite rhumatoïde n'a été observée. La pharmacocinétique de l'infliximab n'a été étudiée ni chez des patients âgés souffrant de maladie de Crohn, ni chez des patients souffrant de pathologies hépatiques ou rénales.
À l'exception des corticostéroïdes et du méthotrexate, les traitements associés n'ont eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab. L'administration de corticostéroïdes a entraîné une augmentation significative du volume de distribution Vd (de 2,8 à 3,3 litres, soit 17%), un effet pouvant éventuellement être lié aux modifications de l'équilibre électrolytique et de la rétention liquidienne, dues à la prise de corticostéroïdes. Les patients à qui on avait administré du méthotrexate de façon concomitante présentaient des concentrations sériques d'infliximab légèrement plus élevées.
Etude de pharmacocinétique pour Remsima
Dans l'étude PLANETAS (étude PK pivot), les principaux paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été étudiés à l'état d'équilibre (entre la semaine 22 [Dose 5] et la Semaine 30 [Dose 6]). L'exposition systémique à l'état d'équilibre (AUCτ et Cmax, ss à la Dose 5, semaine 22 – Semaine 30) de Remsima s'est avérée similaire à celle de la préparation de référence d'infliximab. En outre, les valeurs moyennes des critères secondaires d'évaluation PK se sont également révélées similaires entre les groupes de traitement par Remsima et la préparation de référence d'infliximab. Le Tableau 16 ci-dessous détaille les résultats de l'analyse de similarité et démontre que les IC à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour AUCτ et Cmax, ss à l'état d'équilibre étaient entièrement contenus dans la plage d'acceptabilité de 80 %-125 %.
Tableau 16: Statistiques résumées des paramètres PK clés de Remsima et de la préparation de référence de l'infliximab entre la Dose 5 (Semaine 22) et la Dose 6 (Semaine 30) dans l'étude PLANETAS – Population PK

Remarque: le principal critère d'évaluation pharmacocinétique, l'AUCτ observée et la Cmax,ss entre les patients traités par Remsima et la préparation de référence d'infliximab à l'état d'équilibre ont été analysés par analyse de covariance (ANCOVA) avec le traitement comme effet fixe, la région et le score BASDAI à l'inclusion comme covariables. Les estimations ponctuelles et les intervalles de confiance à 90 % des différences sur l'échelle logarithmique ont fait l'objet d'une exponentiation pour obtenir les estimations des rapports des moyennes géométriques sur l'échelle originale.
AUCτ: aire sous la courbe sur un intervalle posologique, Cmax,éq: concentration sérique maximale à l'état d'équilibre