Propriétés/Effets

Code ATC
A10BH02
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
La vildagliptine est un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4).
L’administration de la vildagliptine provoque une inhibition de l’activité de la DPP-4, ce qui entraîne une augmentation des taux endogènes à jeun et post-prandiaux des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (glucose dependant insulinotrope polypeptide [polypeptide insulinotrope glucose-dépendant]).
En augmentant les taux endogènes des hormones incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui entraîne une amélioration de la sécrétion d’insuline glucose-dépendante. Un traitement avec 50 à 100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l’HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d’insuline, ni abaissement de la glycémie.
En augmentant les taux de GLP-1 endogène la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui améliore l’adaptation de la libération du glucagon aux glycémies.
L’augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l’hyperglycémie due à l’augmentation des taux d’hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandial, donc un abaissement de la glycémie.
L’effet connu d’un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 n’est pas observé sous traitement par vildagliptine.
Efficacité clinique
Monothérapie
Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 naïfs de traitement. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des modifications moyennes statistiquement significatives de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale (-0.8% et -0.5% resp.) et par rapport au placebo.
La monothérapie avec la vildagliptine a d’autre part été comparée dans plusieurs études à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients naïfs de traitement. Les patients souffraient d’un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.
Dans une étude au long cours de 2 ans, la vildagliptine 50 mg 2×/j a été comparée au gliclazide jusqu’à 320 mg/j. Après deux ans, l’HbA1c avait diminué en moyenne de 0.5% sous vildagliptine et de 0.6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, on a rapporté une prise pondérale moins importante (0.75 kg) ainsi que moins d’épisodes d’hypoglycémie (0.7%) que sous gliclazide (1.6 kg et 1.7%).
Traitement associé
Le traitement associé a été testé dans différentes études chez des patients qui avaient déjà été traités auparavant par des antidiabétiques oraux: avec la metformine (deux études n = 416 et n = 106), avec des sulfonylurées (n = 408) et avec des glitazones (n = 398). La durée moyenne du diabète était de 7–8 ans dans ces études.
Dans l’étude sur l’association avec la metformine, seuls les patients dont la dose initiale était de 2000 mg ou plus ont été inclus. L’association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus metformine 2000 mg était plus efficace que la metformine seule, la différence des traitements associés étant significative avec -0.73% et -1.1% respectivement. Dans la plus petite étude 2204 de phase II, l’association vildagliptine 50 mg 1×/j plus metformine 1000 mg était significativement supérieure à la metformine seule avec -0.65%.
Dans l’étude sur l’association avec le glimépiride, des patients chez lesquels un contrôle satisfaisant de la glycémie n’a pas été obtenu avec une sulfonylurée ont été inclus. Il a été documenté qu’ils avaient reçu au minimum les doses normales respectives (beaucoup d’entre eux étaient traités auparavant par glimépiride 4 mg). L’association de vildagliptine 50 mg 1×/j et de glimépiride 4 mg était significativement supérieure au glimépiride 4 mg seul avec une différence de -0.64% des taux d’HbA1c.
Dans l’étude sur l’association conduite avec des patients prétraités par des glitazones, l’association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus pioglitazone 45 mg s’est révélée significativement supérieure à la pioglitazone 45 mg seule. La différence était de -0.46 et -0.67 pour les taux d’HbA1c.
Dans une étude sur 24 semaines, 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1×/j chez des patients dont la glycémie n’était pas contrôlée de manière satisfaisante sous metformine. Par rapport au taux initial de 8.4% sous metformine, l’abaissement supplémentaire moyen de l’HbA1c a atteint 0.9% en association avec la vildagliptine et 1.0% en association avec la pioglitazone. Pour une HbA1c initiale > 9.0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l’occurrence 1.5%. Chez les patients qui ont reçu la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1.9 kg, et chez ceux qui ont reçu la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0.3 kg.
Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu’à deux ans, l’effet de 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparé à l’effet de jusqu’à 6 mg de glimépiride 1×/j chez des patients qui étaient déjà sous metformine. Après 2 ans, les taux d’HbA1c avaient en moyenne baissé de 0.06% sous l’association vildagliptine/metformine et de 0.14% sous l’association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de -0.2 kg sous vildagliptine et de +1.2 kg sous glimépiride. L’incidence des épisodes d’hypoglycémie dans le groupe vildagliptine était significativement inférieure (2.3%) à celle observée dans le groupe glimépiride (18.2%).
Dans une étude, la vildagliptine (50 mg 2×/jour) a été comparée avec le gliclazide (dose quotidienne moyenne: 229.5 mg) pendant 52 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine au début du traitement: 1928 mg/jour). Après un an, la réduction moyenne de l’HbA1c a été de -0.81% avec l’association de vildagliptine et de metformine (taux moyen d’HbA1c de 8.4% au début du traitement) et de -0.85% avec l’association de gliclazide et de metformine (taux moyen d’HbA1c de 8.5% au début du traitement); la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95% -0.11, -0.20). Les variations du poids corporel ont été de +0.1 kg avec la vildagliptine et de +1.4 kg avec le gliclazide.
Dans une étude de 24 semaines réalisée avec la vildagliptine (50 mg 1×/jour), la réduction moyenne de l’HbA1c a été de -0.74% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (taux moyen d’HbA1c au début du traitement de 7.9%) et de -0.88% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux moyen d’HbA1c au début du traitement de 7.7%). Le placebo a diminué le taux d’HbA1c de 0.21% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et de 0.32% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (pour des taux moyens respectifs d’HbA1c similaires au début du traitement). La baisse de l’HbA1c a été statistiquement plus élevée sous vildagliptine que sous placebo. 68.6% des patients présentant une insuffisance rénale modérée et 80.5% des patients présentant une insuffisance rénale sévère ont été traités en plus par de l’insuline. Les doses quotidiennes moyennes ont été de 56 unités et de 51.6 unités, respectivement.
L’efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d’insuline basale ou d’insuline prémélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l’insuline a significativement diminué le taux d’HbA1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée par rapport au placebo a été de -0.72% pour un taux initial moyen d’HbA1c de 8.8%. Des hypoglycémies sont survenues chez 8.4% et 7.2% des patients traités par la vildagliptine et le placebo, respectivement. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0.2 kg sous vildagliptine et -0.7 kg sous placebo).
L’efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥1500 mg par jour) et le glimépiride (≥4 mg par jour) ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 318 patients. La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride a significativement diminué le taux d’HbA1c par rapport au placebo: la réduction moyenne ajustée par rapport au placebo a été de -0.76%, pour un taux initial moyen d’HbA1c de 8.8%.
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la classification NYHA) afin de déterminer l’effet de de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n’a pas été associée à une modification de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L’incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l’étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la classification NYHA, l’incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31.9% vs 21.3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l’évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu’il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d’événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec suffisamment de certitude à l’existence d’un risque accru chez les patients en classe III selon la classification NYHA. Il n’y a pas eu de différence quant à l’efficacité.
Risque cardiovasculaire
Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n’a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les comparateurs (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d’évaluation d’événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0.82 [intervalle de confiance à 95% 0.61–1.1]. Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient concordants.