Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD16
Mécanisme d'action
Etranacogene dezaparvovec est un produit de thérapie génique conçu pour introduire une copie de la séquence d'ADN codant pour le facteur IX humain dans les hépatocytes afin de traiter la cause première de l'hémophilie B. Etranacogene dezaparvovec est composé d'une séquence d'ADN à codons optimisés codant pour le variant gain de fonction Padua du facteur IX humain (hFIXco-Padua), sous le contrôle du promoteur spécifique du foie LP1, encapsulée dans un vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) recombinant non réplicatif (voir la rubrique «Composition»).
Après une perfusion intraveineuse unique, etranacogene dezaparvovec cible préférentiellement les cellules hépatiques, où l'ADN du vecteur demeure presque exclusivement sous forme épisomale. Après la transduction, etranacogene dezaparvovec induit une expression à long terme et spécifique au foie de la protéine FIX-Padua. Par conséquent, etranacogene dezaparvovec améliore de façon partielle ou complète le déficit quant à l'activité procoagulante du facteur IX circulant chez les patients atteints d'hémophilie B, rétablit ainsi le potentiel hémostatique et diminue les épisodes hémorragiques ainsi que la nécessité d'un traitement par facteur IX exogène.
Pharmacodynamique
Sans objet
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec ont été évaluées dans 2 études prospectives, en ouvert, à un seul bras consistant en l'administration unique du produit, une étude de phase IIb conduite aux États-Unis (CT-AMT-061-01) et une étude multinationale de phase III conduite aux États-Unis, au Royaume-Uni et dans l'Union européenne (CT-AMT-061-02). Les deux études incluaient des patients adultes de sexe masculin (poids corporel [PC]: 58-169 kg) atteints d'hémophilie B modérément sévère à sévère (N = 3 pour l'étude de phase IIb et N = 54 pour l'étude de phase III), qui ont reçu une dose intraveineuse unique de 2 × 1013 copies de génome (cg)/kilogramme (kg) de PC d'etranacogene dezaparvovec et ont bénéficié d'une période de suivi de 5 ans.
Étude de phase IIb (CT-AMT-061-01)
Au cours de l'étude de phase IIb en cours, les 3 patients âgés de 43 à 50 ans au moment de l'inclusion et souffrant d'hémophilie B modérée à sévère ont tous reçu une dose intraveineuse unique d'etranacogene dezaparvovec. Les 3 patients ont été suivis pendant 3 ans suite à l'administration et seront encore suivis pendant 2 ans.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité de l'étude de phase IIb était l'activité endogène de facteur IX humain à 6 semaines et à 18 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la diminution des épisodes hémorragiques, le taux de saignements annualisés (TSA) et la nécessité d'un traitement de substitution par le facteur IX exogène.
Les 3 patients ont tous montré une augmentation cliniquement pertinente de l'activité du facteur IX et ont arrêté leur prophylaxie substitutive de routine par facteur IX 1 à 4 jours après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. L'activité du facteur IX a augmenté jusqu'à une valeur moyenne (± ET) de 30,6 % (± 6,97 %) (intervalle: 23,9 % à 37,8 %) de la valeur normale à la semaine 6 après l'administration. L'activité du facteur IX a augmenté à 40,8 % après 52 semaines, à 44,2 % après 24 mois et, après 30 mois, à 50,0 % de la valeur normale mesurée par un dosage chronométrique en un temps (basé sur le TCA).
Chez 2 participants dont les échantillons disponibles n'étaient pas contaminés, le niveau d'activité endogène du facteur IX est resté élevé 3 ans après l'administration (32,3 % et 41,5 %) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Après 3 ans de suivi, une réduction durable des épisodes hémorragiques a été démontrée. Les patients avaient respectivement enregistré 1, 3 et 5 épisodes hémorragiques par an au cours de l'année précédant l'admission dans l'étude. Chez 2 patients sur 3, aucun épisode hémorragique n'a été noté après le traitement par etranacogene dezaparvovec. Au cours des 3 premières années après le traitement, 1 patient a été victime d'un saignement traumatique et d'une hémorragie spontanée légère (hémorragie intramusculaire dans la même jambe), nécessitant chacune un traitement substitutif par dose unique de facteur IX exogène. Le TSA moyen pour les 3 patients, calculé comme le nombre total d'épisodes hémorragiques divisé par la durée du risque en années, a été de 0,22 au cours des 3 ans de suivi. Les TSA moyens pour les épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques ont été de 0,11 chacun au cours de ces 3 ans.
Ces 3 patients étaient tous positifs au test des anticorps neutralisants préexistants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 (titres compris entre 1:19,5 et 1:33,0 au début de l'étude) sans effet cliniquement identifiable sur l'augmentation des transaminases hépatiques ou l'efficacité du traitement. Après l'administration d'etranacogene dezaparvovec, les titres en anticorps neutralisants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 ont augmenté chez les 3 patients jusqu'à la semaine 2 à une valeur > 36 450 (limite supérieure de quantification) et sont restés au-dessus de 36 450 jusqu'à la fin de la 3è année.
Des élévations légères et passagères des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ont été rapportées chez 2 patients qui n'ont pas reçu de corticothérapie et ces augmentations d'ALAT n'étaient pas été associées à une perte de l'activité du facteur IX. Ces 3 patients avaient tous déjà présenté une hépatite C et une infection par le VIH sous contrôle était présente chez 2 d'entre eux.
Au cours de ce suivi de 3 ans, aucun développement d'inhibiteurs neutralisants dirigés contre le facteur IX dérivé d'etranacogene dezaparvovec n'a été observé chez les 3 patients.
Étude de phase III (CT-AMT-061-02)
Dans l'étude pivot de phase III encore en cours, N = 54 patients de sexe masculin, âgés de 19 à 75 ans à l'inclusion (n = 47 ≥18 et < 65 ans; n = 7 ≥65 ans) atteints d'hémophilie B modérément sévère à sévère ont suivi une phase observationnelle initiale d'une durée ≥6 mois pendant laquelle ils ont bénéficié d'une prophylaxie de routine standard par facteur IX avant de recevoir une dose intraveineuse unique d'etranacogene dezaparvovec. Des visites de suivi après traitement se sont tenues régulièrement et 53/54 patients sont parvenus au terme d'au moins 18 mois de suivi. Un patient âgé de 75 ans lors de la sélection, qui présentait de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire et urologique, est décédé au 15è mois après traitement (à l'âge de 77 ans) d'un urosepsis et d'un choc cardiogénique, événements confirmés comme n'étant pas liés au traitement. Les autres patients (53/54) poursuivent le suivi pour un total de 5 ans après le traitement. L'un de ces patients a reçu une dose partielle (10 %) d'etranacogene dezaparvovec en raison d'une réaction à la perfusion pendant l'administration du produit.
L'objectif d'efficacité principal pour l'étude de phase III était d'évaluer la réduction du taux de saignements annualisés (TSA) entre les mois 7 et 18 après traitement, c'est-à-dire après l'établissement d'une expression stable de facteur IX au 6è mois après traitement, en comparaison à la période observationnelle initiale. À cette fin, tous les épisodes de saignement, indépendamment de l'évaluation de l'investigateur, ont été pris en compte. Les résultats d'efficacité ont montré la supériorité d'etranacogene dezaparvovec par rapport à la prophylaxie de routine continue par facteur IX. Le TSA tous types de saignement confondus après stabilisation de l'expression du facteur IX a diminué dans le Full Analysis Set (FAS; N = 54) d'une valeur moyenne de 4,19 pendant la phase initiale à une valeur moyenne de 1,51 (valeur de p en situation unilatérale = 0,0002) au cours des mois 7–18 après l'administration (voir tableau 3). Ces résultats démontrent une diminution du TSA total de 64% (intervalle de confiance à 95% [IC]: 36%, 80%; valeur de p en situation unilatérale = 0,0002) entre la phase initiale et la phase après le traitement.
Des saignements sévères à très sévères pendant la phase initiale ont été rapportés chez respectivement 18,5% et 5,6% des patients. Au cours des mois 7–18, ces chiffres sont passés à 13% et 3,7% respectivement. En fonction du type de saignements, le TSA a été significativement réduit après le traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la phase initiale: de 1,52 à 0,44 (p = 0,0034) pour les saignements spontanés, de 2,35 à 0,51 (p < 0,0001) pour les saignements intra-articulaires et de 2,09 à 0,62 (p < 0,0001) pour les saignements traumatiques.
Tableau 3: Événements hémorragiques totaux et TSA

Abréviations: TSA = taux de saignements annualisés; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; IC = intervalle de confiance
* TSA ajusté: le TSA ajusté et la comparaison des TSA entre la période initiale et la période après traitement ont été estimés à partir d'une modélisation statistique (à savoir un modèle de régression binomiale négative par la méthode des équations d'estimation généralisées pour mesures répétées tenant compte de la conception appariée de l'étude avec un paramètre de décalage pour tenir compte des périodes de recueil différentielles. La période de traitement a été incluse comme covariable catégorielle.)
** Le TSA a été mesuré du mois 7 au mois 18 après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec, pour garantir que cette période représente l'expression du facteur IX à l'état d'équilibre après l'administration du transgène.
*** Les données de cette population incluent tous les patients traités à l'exception de celui qui présentait un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 qui n'a pas répondu au traitement, c'est-à-dire qu'il n'a pas montré d'expression ni d'activité du facteur IX après traitement.
**** Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale < 1 était considérée comme statistiquement significative.
L'étude a également démontré la supériorité d'etranacogene dezaparvovec à 18 mois après traitement par rapport à la prophylaxie de routine standard par facteur IX exogène pendant la période initiale. Le TSA pour les épisodes de saignements traités par facteur IX pendant la période allant du mois 7 au mois 18 après le traitement a été réduit de 77% (IC à 95%: 54%, 88%; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001) par rapport à la phase initiale (voir tableau 4).
Tableau 4: Taux de saignements annualisés pour les épisodes de saignements traités par facteur IX

Abréviations: TSA = taux de saignements annualisés; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; IC = intervalle de confiance
Après l'administration unique d'etranacogene dezaparvovec, des augmentations cliniquement pertinentes de l'activité du facteur IX ont été observées (voir tableau 5). Après 6, 12, 18 et 24 mois suivant l'administration, les patients ont atteint une activité moyenne (± ET) non contaminée du facteur IX de 38,95% (± 18,72; intervalle: 8,2 à 97,1), 41,48% (± 21,71; intervalle: 5,9 à 113,0), 36,90% (± 21,40; intervalle: 4,5 à 122,9) et 36,66% (± 18,96; intervalle: 4,7 à 99,2) de la valeur normale respectivement, mesurée par dosage chronométrique en un temps (basé sur le TCA). Une activité du facteur IX inférieure à 12% de la valeur normale n'a été observée que chez 3 patients après l'administration.
Tableau 5: Activité du facteur IX à 6, 12, 18 et 24 mois (FAS; dosage chronométrique en un temps [basé sur le TCA])

Abréviations: TCA = temps de céphaline activée; IC = intervalle de confiance; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogen dezaparvovec; MC = moindres carrés; max = maximum; min = minimum; s.o. = sans objet.
¥ Inclusion: l'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté sévère (taux plasmatique de facteur IX < 1 %), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 1%. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté modérément sévère (taux plasmatique de facteur IX ≥1% et ≤2%), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 2%.
# Non contaminée: les échantillons de sang prélevés dans les 5 demi-vies suivant l'utilisation de facteur IX exogène étaient exclus. La date et l'heure de l'utilisation de facteur IX exogène et du prélèvement sanguin ont été prises en compte dans la détermination de la contamination. Chez les patients ne disposant pas de valeurs après le traitement non contaminées déterminées par le laboratoire central, la variation par rapport à l'inclusion a été établie à zéro pour cette analyse et les valeurs post-inclusion ont été considérées comme égales à la valeur d'inclusion. L'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. La population FAS incluait 1 patient ayant reçu seulement 10% de la dose prévue, 1 patient décédé au 15è mois après traitement en raison d'une maladie concomitante non liée au traitement, 1 patient qui n'a pas répondu au traitement et 1 patient qui présentait une contamination par facteur IX exogène. Par conséquent, les données de cette population incluaient 54 à 50 patients avec un prélèvement non contaminé.
Φ Moyenne (erreur type) des moindres carrés: moyenne issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.
§ Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour une valeur après traitement supérieure à la valeur d'inclusion était considérée comme statistiquement significative.
η Pour le mois 24, les données étaient basées sur une analyse ad hoc et la valeur de p n'a pas été ajustée pour prendre en compte la multiplicité.
Des anticorps neutralisants dirigés contre la capside de l'AAV5 étaient déjà présents chez 21/54 (38,9 %) patients à l'inclusion. Dix-huit mois après l'administration, l'activité moyenne du facteur IX était de respectivement 31,14% et 39,87% chez les patients avec et sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants et la moyenne des MC avait augmenté par rapport à la valeur initiale de respectivement 26,83% (IC à 95%: 19,24; 34,41; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001) et de 38,72% (IC à 95%: 32,49; 44,95; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). Même si, globalement, une activité moyenne du facteur IX numériquement plus faible a été observée chez les patients présentant des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants, aucune corrélation cliniquement significative n'a été identifiée entre le titre d'anticorps anti-AAV5 préexistants des patients et leur activité du facteur IX à 18 mois après traitement. Une augmentation de l'activité du facteur IX 18 mois après l'administration a été notée jusqu'à un titre de 1:678, mesuré avec le test utilisé pour les études cliniques (correspondant à un titre de 1:898 avec un test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 avec fourchette de dosage élargie) (voir tableau 6). Chez 1 patient (1/54) présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 (avec le test utilisé pour les études cliniques) lors de la sélection, aucune réponse correspondante au traitement par etranacogene dezaparvovec n'a été observée, sans aucune expression ni activité du facteur IX.
Tableau 6: Niveaux d'activité (%) du facteur IX endogène après traitement et anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants (FAS; dosage chronométrique en un temps [basé sur le TCA])

Abréviations: FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; TCA = temps de céphaline activée; IC = intervalle de confiance; MC = moindres carrés; max = maximum; min = minimum; s.o. = sans objet.
† Moyenne (erreur type) des moindres carrés: issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.
Tous les patients ont reçu avant le traitement par etranacogene dezaparvovec un traitement de substitution prophylactique par le facteur IX. La consommation de traitement substitutif par facteur IX a significativement diminué entre les mois 7 et 18 après traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la prophylaxie de routine par facteur IX standard pendant la phase initiale, avec une diminution moyenne de la consommation de facteur IX de 248 825 UI/an/patient (96,69%, valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). Entre les mois 7 et 24 après traitement par etranacogene dezaparvovec, la consommation moyenne de traitement substitutif par facteur IX a significativement diminué de 248 392,6 UI/an/patient (96,52%; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). À partir du jour 21 jusqu'aux mois 7 à 24, 52 des 54 (96,3%) patients traités n'ont pas reçu de prophylaxie de routine continue par facteur IX.
Pendant l'étude de phase III, la qualité de vie relative à la santé a été évaluée en utilisant le questionnaire validé et spécifique de l'hémophilie «Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Hem-A-QoL)». Ce questionnaire a permis d'établir un score global et 10 scores spécifiques pour différents aspects. Les scores de l'Hem-A-QoL allaient de 0 à 100, avec de faibles valeurs indiquant une meilleure qualité de vie. Le traitement par etranacogene dezaparvovec a permis une amélioration du score global moyen lors de l'évaluation à 12 mois par rapport à la phase initiale. Parmi les différents aspects ayant majoritairement contribué à cette amélioration, se trouvaient «Bien-être», «Travail/Études», «Traitements» et «Avenir». Les scores de l'Hem-A-QoL après 12 mois sont présentés dans le tableau 7:
Tableau 7: Évolution du score de l'Hem-A-QoL (Haemophilia B Quality of Life Questionnaire for Adults) après traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la phase initiale (FAS)

Abréviations: Hem-A-QoL = Hemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; MC = moindres carrés; IC = intervalle de confiance.
* Les analyses n'ont pas été ajustées pour prendre en compte la multiplicité.
** Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale a été considérée comme statistiquement significative. Les valeurs nominales de p n'ont pas été ajustées pour prendre en compte la multiplicité.
Patients âgés
Au cours des études cliniques sur etranacogene dezaparvovec, 6 patients âgés présentant une hémophilie B ont été inclus avec un âge au moment de l'inclusion entre 68 et 75 ans. Chez ces patients, aucune différence significative en termes de sécurité et d'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'a été notée par rapport au groupe de patients de 18 à 65 ans.
Pédiatrie
Etranacogene dezaparvovec n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Des données ne sont pas disponibles.