Pharmacocinétique

Activité du facteur IX et protéine facteur IX
Après l'administration d'etranacogene dezaparvovec, une augmentation cliniquement pertinente et statistiquement significative de l'activité du facteur IX a été notée (voir rubrique «Efficacité clinique»).
Au cours de l'étude de phase III, l'activité moyenne du facteur IX, mesurée par dosage chronométrique en un temps (basé sur l'analyse du temps de céphaline activée, TCA) a augmenté progressivement après l'administration unique d'etranacogene dezaparvovec et les patients ont atteint une activité moyenne (± ET) non contaminéea du facteur IX de 38,95% (± 18,72), 41,48% (± 21,71), 36,90% (± 21,40 et 36,66% (± 18,96) de la valeur normale après respectivement 6, 12, 18 et 24 mois (a non contaminée: les échantillons de sang prélevés dans les 5 demi-vies suivant l'utilisation de facteur IX exogène étaient exclus).
L'apparition d'une expression de la protéine facteur IX après traitement a été détectable dès la première mesure non contaminée au cours de l'étude de phase III à la semaine 3 (ou à la semaine 1 de l'étude de phase IIb; voir rubrique « Efficacité clinique »). En général, bien que plus variable, le profil cinétique de la protéine facteur IX pendant la période après traitement a suivi une tendance similaire à l'activité du facteur IX.
L'analyse de durabilité de l'activité du facteur IX après l'administration avec utilisation d'un modèle mixte linéaire avec mesures répétées pour les changements au cours de l'étude de phase III a montré des taux de facteur IX stables de 6 mois jusqu'à 24 mois (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'analyse de durabilité de l'activité du facteur IX après traitement par le prédécesseur d'etranacogene dezaparvovec, la thérapie génique rAAV5-hFIX codant pour le facteur IX humain de type sauvage et utilisé au cours des études cliniques et précliniques antérieures, a montré une activité du facteur IX après traitement stable à partir de 6 mois jusqu'à 5 ans par rapport au mois 6 (rubrique «Efficacité clinique»).
Absorption
Sans objet.
Distribution
La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre une distribution similaire à celle de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.
Métabolisme
La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre des voies cataboliques similaires à celles de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.
Élimination
La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre des voies d'élimination similaires à celle de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.
Excrétion de l'ADN du vecteur d'etranacogene dezaparvovec
La pharmacocinétique de l'excrétion de l'ADN du vecteur a été caractérisée dans le sang et le liquide séminal après l'administration d'etranacogene dezaparvovec au cours des études de phase IIb et III.
La pharmacocinétique de l'excrétion a été caractérisée après l'administration d'Hemgenix avec un test sensible basé sur l'amplification en chaîne par polymérase (PCR) afin de détecter les séquences d'ADN du vecteur dans des échantillons de sang et de sperme, respectivement. Ce test est sensible à l'ADN du transgène, y compris aux fragments d'ADN dégradé. Il n'indique pas si l'ADN reconnu est présent dans la capside du vecteur, dans les cellules ou dans la phase liquide de la matrice (par ex. le plasma sanguin, le liquide séminal) ou si le vecteur intact est présent.
Au cours de l'étude de phase IIb (N = 3), la clairance de l'ADN du vecteur dans le sperme et le sang, confirmée par 3 mesures consécutives inférieures au seuil de détection (<SD), a été atteinte 3 ans après l'administration chez 2 patients sur 3. L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur a été atteinte dans le sperme 26,1 semaines après l'administration (moyenne 26,21; intervalle: 26,1 à 26,3 semaines) et dans le sang 31,1 semaines après l'administration (moyenne 54,71; intervalle: 31,1 à 78,3 semaines). Chez l'un des 3 patients, un résultat positif a été constaté au test sanguin 3 ans après l'administration.
Au cours de l'étude de phase III, la concentration maximale de l'ADN du vecteur après administration d'etranacogene dezaparvovec a été atteinte après 4 à 7 heures dans le sang et après 5 à 27 mois dans le liquide séminal (N = 54 patients). L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur dans le sang (confirmée par 3 échantillons consécutifs à une concentration d'ADN du vecteur inférieure au seuil de détection) a été atteinte à la semaine 17 (1/54; 1,9% des patients). Au total, l'absence d'ADN du vecteur dans le sang a été constatée chez 56% (30/54) des patients au mois 24. L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur dans le sperme a été notée à la semaine 6 (1/54; 1,9% des patients). Au total, l'absence d'ADN du vecteur dans le sperme a été notée chez 69% (37/54) des patients au mois 24. Plusieurs patients n'ont pas remis le nombre requis d'échantillons de sang et de sperme pour évaluer le statut en matière d'excrétion conformément à la définition. Si l'on considère les résultats d'excrétion obtenus avec les 2 derniers échantillons consécutifs disponibles, 40/54 (74%) et 47/54 (87%) patients ont été identifiés comme ayant atteint l'absence d'ADN du vecteur dans le sang et le sperme, respectivement, 24 mois après traitement.
Le délai médian avant absence d'excrétion était de 52,3 semaines dans le sang et de 45,8 semaines dans le sperme à 24 mois après traitement.
Troubles de la fonction hépatique
Pendant l'étude de phase III, les patients présentant divers degrés de stéatose hépatique, notamment un degré de stéatose hépatique mesuré par score «Controlled-Attenuation-Parameter» (CAP) ≥ S2 (≥260 décibels/m), ont été comparés à ceux présentant un degré < S2 (< 260 décibels/m). Chez les patients avec des scores CAP ≥ S2 (≥260 décibels/m; n = 12; fourchette: 262 à 400), < S2 (< 260 décibels/m; n = 28; fourchette: 100 à 259) et sans score (n = 14), aucune différence cliniquement pertinente en termes de niveau d'activité du facteur IX n'a été notée entre les groupes après l'administration d'etranacogene dezaparvovec.
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et une fibrose hépatique sévère (présence ou suspicion de maladie de stade 3 selon la classification METAVIR ou score d'élastographie hépatique ≥9 kPa) n'ont pas été étudiés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Dans l'étude de phase III, les patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLcr] = 60 à 89 ml/min, d'après l'équation de Cockcroft-Gault, n = 7) présentaient une activité du facteur IX numériquement plus élevée (différence relative allant jusqu'à 37%) que les patients avec une fonction rénale normale (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) à différents moments après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Un patient avec une insuffisance rénale modérée (CLcr = 30 à 59 ml/min) au cours de cette étude présentait une activité du facteur IX similaire aux patients avec une fonction rénale normale.
Etranacogene dezaparvovec n'a pas été étudié chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (CLcr = 15 à 29 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans. On ne dispose d'aucune donnée.