Mises en garde et précautions

Réactions à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions d'hypersensibilité, sont possibles (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute éventuelle réaction liée à la perfusion pendant toute la durée de la perfusion et au moins pendant 3 heures après la fin de celle-ci.
Le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» doit être strictement respecté pour assurer la tolérance du patient.
La suspicion de réaction à la perfusion nécessite de ralentir ou d'arrêter la perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»). Selon l'avis du médecin, un traitement d'appoint, par ex. par corticostéroïde ou antihistaminique, peut être envisagé pour la prise en charge d'une réaction liée à la perfusion.
Hépatotoxicité
L'administration intraveineuse d'un vecteur viral adéno-associé (AAV) ciblant le foie peut potentiellement conduire à des élévations des transaminases hépatiques (transaminite).
La transaminite est supposée être due à une atteinte immuno-médiée des hépatocytes transduits et peut réduire l'efficacité thérapeutique de la thérapie génique par vecteur AAV, surtout si cette transaminite survient au cours des 3 premiers mois suivant l'administration d'etranacogene dezaparvovec.
Pour réduire le risque d'hépatotoxicité potentielle, il convient de surveiller étroitement les transaminases hépatiques du patient, par ex. une fois par semaine pendant au moins 3 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Une corticothérapie suivie par une réduction progressive des doses de corticoïde doit être envisagée en cas d'augmentation du taux d'ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»), parallèlement à des examens de l'activité du facteur IX humain.
Pour faciliter l'interprétation des résultats des analyses en cas d'augmentation des taux d'ALAT, la surveillance des taux d'ALAT doit s'accompagner d'une surveillance des taux d'ASAT et de créatine phosphokinase (CPK) pour exclure les autres causes d'élévation du taux d'ALAT (telles que des agents ou médicaments potentiellement hépatotoxiques, la consommation d'alcool ou une activité physique intense). Il convient également d'envisager de répéter les dosages du taux d'ALAT dans les 24 à 48 heures.
Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, des élévations transitoires, asymptomatiques et majoritairement légères des transaminases hépatiques ont été observées, le plus souvent au cours des 3 premiers mois suivant l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Ces élévations des transaminases se sont normalisées soit spontanément soit sous corticothérapie avec diminution progressive de la dose de corticoïdes après une durée pouvant atteindre plusieurs semaines (voir rubrique « Effets indésirables »).
Chez tous les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques, un suivi régulier des transaminases est recommandé jusqu'à ce que les enzymes hépatiques reviennent à des valeurs au niveau basal.
Etant donné que les agents ou médicaments potentiellement hépatotoxiques peuvent réduire ou compromettre l'efficacité du médicament et augmenter le risque de réactions hépatiques sévères, il convient de recommander aux patients traités par Hemgenix d'éviter si possible d'en utiliser (y compris les préparations végétales potentiellement hépatotoxiques, les compléments alimentaires et l'alcool).
Mesures du facteur IX
Les résultats de la détermination de l'activité du facteur IX sont inférieurs à ceux du test de coagulation en une étape (OSA) lorsqu'ils sont mesurés à l'aide d'un dosage de substrat chromogène (CSA).
Dans les études cliniques, l'activité du facteur IX mesurée par CSA après l'administration d'Hemgenix a donné des valeurs plus faibles, avec un rapport d'activité moyen CSA/ASO du facteur IX compris entre 0,408 et 0,547.
Risque d'évènement thromboembolique
En raison d'une anomalie congénitale dans la cascade de coagulation, les patients souffrant d'hémophilie B courent un risque plus faible d'évènements thromboemboliques (par ex. thromboembolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) que la population générale. L'amélioration des symptômes de l'hémophilie B par la correction du déficit de l'activité du facteur IX peut exposer les patients au risque potentiel de thromboembolie tel qu'il est observé dans la population générale non hémophile.
Chez les patients atteints hémophilie B présentant des facteurs de risques d'événements thromboemboliques préexistants, comme des antécédents de maladies cardiovasculaires ou cardiométaboliques, une artériosclérose, une hypertension, un diabète ou un âge avancé, le risque potentiel de thrombose peut être plus élevé.
Neutralisation immuno-médiée de la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5)
Lors des thérapies géniques basées sur l'utilisation des AAV, des anticorps neutralisants anti-AAV préexistants peuvent empêcher l'expression du transgène aux niveaux thérapeutiques souhaités.
Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, pour le sous-groupe de patients présentant des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables jusqu'à un titre de 1:678 (équivalant à un titre de 1:898 mesuré par test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 dans une fourchette de mesure élargie), les niveaux moyens d'activité du facteur IX étaient dans la même fourchette de valeurs mais étaient numériquement inférieurs à ceux du sous-groupe de patients sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables. Toutefois, les deux groupes de patients, avec et sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables, ont démontré une protection hémostatique améliorée par rapport à la prophylaxie standard par facteur IX après administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Efficacité clinique»).
Il est recommandé d'évaluer le titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants chez le patient avant le traitement par etranacogene dezaparvovec. Chez un patient présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3212 (avec le test utilisé dans les études cliniques), aucune expression du facteur IX n'a été observée et une reprise de la prophylaxie par facteur IX exogène a été nécessaire (voir rubrique «Efficacité clinique»).
Carcinogénicité hépatocellulaire
Etranacogene dezaparvovec se compose d'un vecteur AAV5 non réplicatif dont l'ADN demeure presque exclusivement sous forme épisomale, comme cela a été prouvé; seuls quelques rares cas d'intégration accidentelle dans l'ADN humain sont documentés. Une intégration du vecteur dans le génome humain est rare mais peut cependant parfois entraîner une mutagénèse par insertion et donc contribuer à la survenue d'une malignité.
Au cours des études précliniques et cliniques, aucune expansion clonale ni carcinogénicité associée à etranacogene dezaparvovec n'a été observée à ce jour (voir rubriques «Données précliniques» et «Efficacité clinique»).
Il est recommandé que les patients présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire (notamment cirrhose du foie, fibrose hépatique avancée, hépatite B ou C, stéatose hépatique non alcoolique) fassent l'objet d'examens réguliers de dépistage par échographie hépatique et d'une surveillance régulière des élévations des taux d'alpha-fœtoprotéine (AFP) (par ex. tous les ans) pendant au moins 5 ans après l'administration (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Excrétion
Une excrétion passagère de l'ADN du vecteur d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Pharmacocinétique») est détectable dans le sang et le sperme des patients traités par etranacogene dezaparvovec. En raison de la nature non infectieuse et non réplicative des fragments d'ADN du vecteur excrétés, le risque d'effets néfastes sur la santé humaine en cas de contact accidentel ainsi que les risques pour l'environnement sont considérés comme négligeables.
Il convient de recommander aux patients d'utiliser une méthode de contraception barrière pendant au moins 6 mois après le traitement par etranacogene dezaparvovec.
Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules
Les patients traités par etranacogene dezaparvovec ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus, ni de cellules pour une transplantation afin de minimiser les risques d'exposition pour les personnes non cibles.
Les personnels soignants doivent être formés à la manipulation appropriée des déchets générés par les accessoires médicaux contaminés pendant l'utilisation d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
Teneur en sodium et en potassium
Ce médicament contient ≤1,53 mmol (35,2 mg) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,8% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans potassium».