Posologie/Mode d’emploi

Etranacogene dezaparvovec doit être prescrit et administré dans un centre de traitement clinique par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie B.
Sélection des patients
Pour sélectionner les patients adaptés, des examens correspondants sont nécessaires avant le traitement. Ils comprennent les examens suivants:
·Titration des anticorps neutralisants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) préexistants (voir rubriques «Indications/Possibilités d'emploi», «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»). Il convient d'utiliser un test validé pour la titration des anticorps neutralisants contre l'AAV5 et autorisé pour etranacogene dezaparvovec.
·Présence d'inhibiteurs dirigés contre le facteur IX.En cas de résultat positif au test de recherche d'inhibiteurs du facteur IX humain, il convient de répéter le test environ 2 semaines plus tard. Si les résultats de ces deux tests sont positifs, le patient ne doit pas recevoir d'etranacogene dezaparvovec.
·Santé du foie:
·Analyse des enzymes (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], phosphatase alcaline [ALP] et bilirubine totale). Il est recommandé de répéter la mesure de l'ALAT au moins une fois avant l'administration d'etranacogene dezaparvovec afin d'établir la valeur d'ALAT de base du patient.
·Examen par échographie et élastographie du foie.
En cas d'anomalies hépatiques sur les clichés radiologiques et/ou d'élévations prolongées des enzymes hépatiques, une consultation avec un hépatologue est recommandée afin d'évaluer l'éligibilité du patient au traitement par etranacogene dezaparvovec (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés lors de chaque traitement.
Posologie
A administrer une seule fois par perfusion intraveineuse.
Etranacogene dezaparvovec est administré en dose unique de 2 × 1013 copies de génome (cg) par kilogramme (kg) de poids corporel (PC) ou 2,0 mL/kg de PC sous la forme d'une perfusion intraveineuse après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution saline isotonique) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques concernant la manipulation»).
Le calcul est effectué de la manière suivante:
Dose d'etranacogene dezaparvovec (en mL) = poids corporel du patient (en kilogrammes) × 2
Etranacogene dezaparvovec ne peut être administré qu'une seule fois.
Surveillance après l'administration
Après administration d'etranacogene dezaparvovec, une surveillance continue est nécessaire. Cette dernière comprend les examens suivants:
·Dosage des enzymes hépatiques pour contrôler des élévations des transaminases laissant présager une hépatotoxicité à médiation immunitaire (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Contrôler toutes les semaines les taux d'ALAT pendant au moins 3 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après 3 mois, il est recommandé de mesurer les taux d'ALAT tous les 3 mois pendant la première année suivant l'administration et tous les 6 mois au cours de la deuxième année suivant l'administration. Ensuite, ces contrôles devront avoir lieu une fois par an pendant au moins 5 ans dans le cadre d'une surveillance de routine de la fonction hépatique.
·Activité du facteur IX (par ex. toutes les semaines pendant au moins 3 mois) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
·Contrôler régulièrement l'activité du facteur IX chez les patients, surtout en cas d'administration d'un facteur IX exogène.
·L'utilisation de différents réactifs de tests peut affecter les résultats des tests. Il est donc recommandé d'utiliser le même test et les mêmes réactifs pour la surveillance du patient au fil du temps.
·L'utilisation de concentrés de facteur IX exogène avant et après l'administration d'etranacogene dezaparvovec peut altérer les résultats des tests d'activité de la protéine endogène du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec.
·Les patients présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire doivent subir régulièrement des échographies abdominales et faire l'objet d'une surveillance des taux d'alpha-fœtoprotéine (AFP) (par ex. une fois par an) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
·En cas d'absence d'augmentation des taux d'activité plasmatique du facteur IX ou en cas de diminution de ces taux, ou si les saignements ne sont pas contrôlés ou réapparaissent, après traitement, les patients doivent faire l'objet d'un test de recherche d'inhibiteurs du facteur IX humain.
Schéma thérapeutique par corticoïdes
Une réponse immunitaire à la protéine de la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) se produira après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Effets indésirables»). Dans certains cas, cela peut entraîner une élévation des transaminases hépatiques (transaminite) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). En cas d'augmentation du taux d'ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient dans les 3 premiers mois après traitement, une corticothérapie doit être envisagée pour atténuer la réponse immunitaire, par ex. en commençant par l'administration de 60 mg/jour de prednisolone ou de prednisone par voie orale (voir ci-dessous). Une réduction progressive des doses de corticothérapie doit être envisagée en cas dès que le taux d'ALAT revient en dessous de la limite supérieure de la normale.
Tableau 1: Schéma thérapeutique recommandé par prednisolone, utilisé dans les études cliniques sur etranacogene dezaparvovec

$ Des médicaments équivalents à la prednisolone peuvent également être utilisés. Il peut également être envisagé d'utiliser un schéma immunosuppresseur combiné ou un autre traitement immunosuppresseur en cas d'échec de la prednisolone ou de contre-indication à ce médicament.
Arrêt de la prophylaxie de routine continue par facteur IX humain exogène
Plusieurs semaines pourront être nécessaires avant d'observer une amélioration du contrôle des saignements après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques «Pharmacocinétique» et «Efficacité clinique»). Par conséquent, la poursuite du traitement hémostatique par facteur IX humain exogène peut être nécessaire pendant les premières semaines suivant la perfusion d'etranacogene dezaparvovec afin d'assurer une couverture suffisante en facteur IX pendant la première période après traitement. Une surveillance de l'activité du facteur IX (par ex. une fois par semaine pendant au moins 3 mois) est recommandée après l'administration pour suivre la réponse du patient à etranacogene dezaparvovec.
Précautions lors de la manipulation ou l'administration du médicament
Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Un équipement de protection individuelle (gants, lunettes de sécurité, vêtements de sécurité et masque) doit être porté lors de la préparation et de l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
Pour les recommandations sur la préparation et la manipulation, sur les mesures à prendre en cas de contact accidentel et sur l'élimination du médicament, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Populations particulières de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique avancée, y compris une cirrhose, une fibrose hépatique avancée (par ex. évoquant ou équivalant à une maladie de stade 3 selon la classification METAVIR [méta-analyse de données histologiques en cas d'hépatite virale] ou à un score d'élastographie hépatique (FibroScan) de ≥9 kPa) ou une hépatite B ou C non contrôlée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Dans l'étude de phase III, pertinente pour l'autorisation, 8 patients sur 54 présentaient un trouble de la fonction rénale. Sept patients présentaient une insuffisance rénale légère et un patient une insuffisance rénale modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Les 8 patients insuffisants rénaux ont tous répondu au traitement par etranacogene dezaparvovec.
Un ajustement de la posologie n'est pas recommandé.
La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Au cours des études cliniques sur etranacogene dezaparvovec, 6 patients atteints d'hémophilie B alors âgés de 68 à 75 ans ont été inclus. Chez ces patients, aucune différence pertinente n'a été notée concernant la sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec par rapport aux patients du groupe d'âge situé entre 18 et 65 ans; aucun ajustement de la posologie n'est recommandé (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Patients porteurs d'anticorps préexistants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5)
Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, les patients ont répondu au traitement dès lors qu'ils présentaient au début de l'étude des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables jusqu'à un titre de 1:678 par le test utilisé pendant les études (équivalent à un titre de 1:898 mesuré par test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 dans une fourchette de mesure élargie) (voir rubrique «Efficacité clinique »).
Un ajustement de la posologie n'est pas recommandé.
La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants supérieur à 1:678 et mesuré par le test utilisé dans les études cliniques (correspondant à un titre de 1:898 avec un test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 avec intervalle de mesure élargi). Chez un patient présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 de 1:3212 lors du criblage (avec le test utilisé dans les études cliniques), aucune réponse au traitement n'a été observée.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Etranacogene dezaparvovec est administré par perfusion intraveineuse unique après dilution de la dose requise avec une solution saline isotonique à 0,9 %:
·Pour les patients d'un poids corporel < 120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans 500 mL de solution saline isotonique à 0,9 % dans une poche de perfusion.
·Pour les patients d'un poids corporel ≥120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans deux poches de 500 mL chacune de solution saline isotonique à 0,9 %; en répartissant la dose d'etranacogene dezaparvovec en deux doses égales entre les poches de perfusion.
Le produit dilué doit être administré à un débit de perfusion constant de 500 mL/heure (8 mL/min).
Etranacogene dezaparvovec ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.
·En cas de réaction liée à la perfusion pendant l'administration, le débit de perfusion doit être ralenti ou arrêté pour assurer la bonne tolérance du patient (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). En cas d'arrêt de la perfusion, celle-ci peut être redémarrée à un débit plus faible une fois la réaction liée à la perfusion résolue.
·Si le débit de perfusion doit être réduit ou si la perfusion doit être arrêtée puis reprise, la solution d'etranacogene dezaparvovec doit être perfusée en respectant la durée de conservation d'etranacogene dezaparvovec dilué, c'est-à-dire dans les 24 heures suivant la préparation de la dose (voir rubrique «Stabilité après ouverture»).
Pour les recommandations sur la dilution du médicament avant l'administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».