Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité moyenne après administration d'une dose unique (à jeun) de tapentadol est d'environ 32% en raison de l'important effet de premier passage hépatique.
Les concentrations sériques maximales de tapentadol sont obtenues entre 3 et 6 heures après administration des comprimés à libération prolongée.
Une augmentation dose-dépendante de l'ASC (paramètre le plus pertinent pour les formulations à libération prolongée) du tapentadol a été observée après administration de comprimés à libération prolongée aux doses thérapeutiques. Un essai en prises multiples avec des doses de 86 mg à 172 mg de tapentadol administrés sous forme de comprimé à libération prolongée a montré des ratios d'accumulation d'environ 1,5 pour la substance mère. Ces paramètres sont essentiellement déterminés par l'intervalle de dose et la demi-vie apparente du tapentadol. L'état d'équilibre des concentrations sériques de tapentadol est atteint le 2e jour de traitement.
Effets des aliments
L'ASC et le Cmax ont augmenté respectivement de 8% et 18% lorsque les comprimés à libération prolongée ont été administrés après un petit déjeuner riche en graisses et en calories. L'effet des aliments n'est pas cliniquement significatif car il fait partie de la variabilité interpersonnelle normale des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol. Tapentadol peut être pris avec ou sans aliments.
Distribution
Le tapentadol est largement distribué dans l'ensemble de l'organisme. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du tapentadol (V) est de 540 +/- 98 l. Le taux de fixation aux protéines sériques est faible et s'élève à environ 20%.
Métabolisme
Chez l'homme, le tapentadol est largement métabolisé. Environ 97% de la substance mère sont métabolisés. La principale voie de métabolisation du tapentadol est la conjugaison à l'acide glucuronique pour produire un glucuronide. Après administration orale, environ 70% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme conjuguée (55% de glucuronide et 15% de sulfate de tapentadol). L'enzyme uridine diphosphate glucuronyl transférase (UGT) est la principale enzyme impliquée dans la réaction de glucuronoconjugaison (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Au total, 3% du médicament sont excrétés dans les urines sous forme inchangée. De plus, le tapentadol est métabolisé en N-demésthyl-tapentadol (13%) par les cytochromes CYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol (2%) par le cytochrome CYP2D6, qui sont ensuite métabolisés par conjugaison. La biotransformation du principe actif par le biais du système cytochrome P450 est donc moins importante que la conjugaison de phase 2.
Aucun métabolite ne contribue à l'effet antalgique.
Élimination
Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99%) par les reins. Après administration intraveineuse, la clairance totale est de 1530 ± 177 ml/min. Après administration orale, la demi-vie terminale est en moyenne de 4 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Dans un essai portant sur des sujets âgés, l'exposition moyenne (ASC) au tapentadol était similaire à celle observée chez les jeunes adultes. Le Cmax moyen observé était diminué de 16% dans le groupe des sujets âgés par rapport aux jeunes adultes.
Insuffisance rénale
L'ASC et le Cmax du tapentadol étaient comparables chez des sujets présentant divers niveaux de fonction rénale (allant d'une fonction normale à une insuffisance rénale grave). En revanche, on a observé que l'exposition (ASC) au tapentadol-O-glucuronide augmentait avec le niveau d'insuffisance rénale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'ASC du tapentadol-O-glucuronide était respectivement 1,5, 2,5, et 5,5 fois plus élevée que celle de ceux avec une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
L'administration de tapentadol a entraîné des expositions plus élevées au tapentadol ainsi que des taux sériques plus élevés chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, par rapport à ceux avec une fonction hépatique normale. Le rapport des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol chez les groupes en insuffisance hépatique légère et modérée par rapport au groupe avec une fonction hépatique normale était respectivement de 1,7 et 4,2 pour l'ASC, respectivement de 1,4 et 2,5 pour le Cmax et respectivement de 1,2 et 1,4 pour le t½. Chez les sujets en insuffisance hépatique, la vitesse de formation du tapentadol-O-glucuronide était plus lente.
Interactions pharmacocinétiques
Le tapentadol est principalement métabolisé par glucuronoconjugaison de phase 2 et seule une fraction est métabolisée par des voies oxydatives de phase 1.
Etant donné que la glucuronoconjugaison est un système avec une capacité élevée et avec une faible affinité, et qui n'est pas facilement saturé, même en cas de pathologie et, étant donné que les concentrations thérapeutiques des substances actives sont généralement largement inférieures à celles nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuronoconjugaison, la survenue d'interactions cliniquement significatives provoquées par un métabolisme de phase 2 est peu probable. Cela a été vérifié par des études d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques utilisant le naproxène, et le probénécide, qui ont montré respectivement des augmentations de 17% et de 57% de l'ASC du tapentadol. Lors de l'administration simultanée de paracétamol et d'acide acétylsalicylique, aucune modification des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol n'a été observée.
Des études in vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel d'inhibition ou d'induction des enzymes du cytochrome P450 par le tapentadol. Il est dès lors peu probable que des interactions cliniquement significatives, médiées par le système du cytochrome P450, se produisent.
La pharmacocinétique du tapentadol n'a pas été modifiée lors d'une augmentation du pH ou de la motilité gastrique par de l'oméprazole ou du métoclopramide. La fixation du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20%). Le risque d'interactions médicamenteuses sur le plan pharmacocinétique par déplacement à partir du site de fixation aux protéines est donc faible.