Propriétés/Effets

Code ATC
J05AE30
Mécanisme d'action
Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2, également appelée protéase de type 3C (3CLpro) ou protéase nsp5. L'inhibition de la Mpro du SARS-CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui empêche la réplication virale.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir diffusé par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir.
Activité antivirale
Activité antivirale in vitro
Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale contre l'infection à SARS-CoV-2 des cellules dNHBE [differentiated normal human bronchial epithelial], une lignée primaire de cellules de l'épithélium des alvéoles pulmonaires humaines (valeur de la CE50 de 61.8 nM et valeur de la CE90 de 181 nM) après 3 jours d'exposition au médicament.
L'activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 et JN.1 a été étudiée dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d'un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50 médiane de 88 nM (intervalle: 39–146 nM) contre les sous-variants d'Omicron, reflétant des valeurs de CE50 de ≤1.8 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
En outre, l'activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants SARS-CoV-2 Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 a été étudiée dans des cellules Vero E6 P-gp knockout. La valeur de CE50 médiane du nirmatrelvir était de 25 nM (intervalle: 16–141 nM). Le variant Bêta était le variant testé le moins sensible, avec une valeur de CE50 de 3.7 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020. Les autres variants présentaient des valeurs de CE50 ≤1.1 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
Résistance antivirale en culture cellulaire et essais biochimiques
Les résidus de la Mpro du SARS-CoV-2 potentiellement associés à la résistance au nirmatrelvir ont été identifiés à l'aide de diverses méthodes, notamment la sélection de la résistance au SARS-CoV-2, le test des virus recombinants SARS-CoV-2 avec substitutions de la Mpro, et des tests biochimiques avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés. Le Tableau 6 indique les substitutions de la Mpro et des associations de substitutions de la Mpro qui ont été observées dans les virus SARS-CoV-2 sélectionnés par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions individuelles de la Mpro sont mentionnées, qu'elles soient survenues seules ou en association avec d'autres substitutions de la Mpro. Il est à noter que les substitutions de la Mpro S301P et T304I chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé au point C de la Mpro. Les substitutions au niveau d'autres sites de clivage de la Mpro n'ont pas été associées à une résistance au nirmatrelvir en culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
Tableau 6: Substitutions d'acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 sélectionnés par le nirmatrelvir en culture cellulaire

Abréviations: ND = aucune donnée (la substitution est issue de la sélection de résistance au nirmatrelvir, mais n'a pas été testée pour la détermination de la valeur CE50 dans un test d'activité antivirale).
Au cours d'un test biochimique mené avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés, les substitutions de la Mpro du SARS-CoV-2 suivantes ont entraîné une activité divisée par ≥3 (variation basée sur les valeurs de Chi) du nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (230), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), P168del (9.3), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8) et V297A (3.0). De plus, les associations suivantes de substitutions de la Mpro ont entraîné une division par ≥3 de l'activité du nirmatrelvir: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190) et T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Les substitutions et associations de substitutions suivantes sont survenues en culture cellulaire, mais ont conduit à une division par <3 de l'activité du nirmatrelvir dans les tests biochimiques: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (1.5), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8) et L50F+T304I (1.3). La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
La plupart des simples substitutions d'acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d'acides aminés de la Mpro identifiées qui ont réduit la sensibilité du SARS-CoV-2 au nirmatrelvir ont entraîné une variation de la CE50 d'un facteur <5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage dans un test d'activité antivirale sur des cellules. Les virus contenant E166V affichent la plus grande réduction de sensibilité au nirmatrelvir et semblent présenter des défauts de réplication, car soit ils n'ont pas pu être générés, soit ils ont donné un titre viral très faible. En général, les triples substitutions d'acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d'acides aminés de la Mpro ont entraîné des variations de la CE50 d'un facteur >5 par rapport au type sauvage. La signification clinique nécessite d'être mieux comprise, en particulier en lien avec une exposition clinique élevée au nirmatrelvir (≥5× CE90). Jusqu'à présent, dans les études EPIC-HR ou EPIC-SR, ces substitutions n'ont pas été identifiées comme des substitutions provenant du traitement qui auraient été associées à une hospitalisation ou le décès.
Les substitutions dues au traitement ont été évaluées parmi les participants aux études cliniques EPIC-HR/SR, les données des séquences étant disponibles aussi bien au début de l'étude qu'après la fin de l'étude (n=907 participants traités par Paxlovid, n=946 patients traités par placebo). Les variations des acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 ont été classifiées comme des substitutions dues au traitement par Paxlovid lorsqu'elles étaient absentes au début de l'étude, sont survenues chez au moins 3 participants traités par Paxlovid sur la même position d'acides aminés et étaient ≥2.5 fois plus fréquentes chez les participants traités par Paxlovid que chez les participants traités par placebo après administration. Les substitutions suivantes de la Mpro liées au traitement par Paxlovid ont été observées: T98I/R/del (n=4), E166V (n=3) et W207L/R/del (n=4). Dans les sites de clivage de la Mpro, les substitutions suivantes du traitement par Paxlovid ont été observées: A5328S/V (n=7) et S6799A/P/Y (n=4). Ces substitutions sur le site de clivage n'étaient pas associées à la survenue simultanée de substitutions spécifiques de la Mpro.
Aucune des substitutions liées au traitement indiquées précédemment, sur la Mpro ou sur les sites de clivage de la Mpro, n'est survenue chez des patients traités par Paxlovid qui ont été hospitalisés. Par conséquent, la signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
Rebond de la charge virale
Après le traitement, une hausse des taux d'ARN nasal du SARS-CoV-2 (c'est-à-dire un rebond de l'ARN viral) a été observée au jour 10 et/ou au jour 14 dans un sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans les études EPIC-HR et EPIC-SR, indépendamment des symptômes de la COVID-19. La fréquence de détection d'un rebond d'ARN viral nasal après le traitement variait en fonction des paramètres d'analyse, mais était généralement similaire chez les patients ayant reçu Paxlovid et le placebo. Un pourcentage similaire ou inférieur des patients ayant reçu un placebo par rapport aux patients ayant reçu Paxlovid a eu des résultats d'ARN viral nasal
Le rebond de l'ARN viral après le traitement n'a pas été associé au résultat clinique primaire d'une hospitalisation ou d'un décès lié à la COVID-19 jusqu'au jour 28 après les 5 jours de traitement par Paxlovid. La pertinence clinique d'une augmentation de l'ARN viral après le traitement par Paxlovid ou par placebo n'est pas connue.
Les études EPIC-HR et EPIC-SR n'étaient pas conçues pour évaluer un rebond d'ARN viral symptomatique, et la plupart des symptômes sont apparus après le jour 14 (le dernier jour où les taux d'ARN du SARS-CoV-2 ont été déterminés lors des examens de routine). La fréquence de réapparition des symptômes jusqu'au jour 28 était similaire chez les patients ayant reçu paxlovid et ceux ayant reçu le placebo, indépendamment des résultats de l'ARN viral.
Résistance croisée
Une résistance croisée entre le nirmatrelvir et d'autres principes actifs anti-SARS-CoV-2 non inhibiteurs de la Mpro n'est pas attendue.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
En présence du triple de la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l'état d'équilibre à la dose recommandée, le nirmatrelvir n'allonge pas l'intervalle QTc d'une ampleur cliniquement pertinente.
Effets sur la concentration d'ARN viral
Les variations des taux d'ARN viral dans les échantillons nasopharyngés au jour 5 par rapport à la valeur initiale et au placebo sont résumées par étude dans le Tableau 7.
Tableau 7: Analyse des variations entre la situation initiale et le jour 5 en log10 (taux d'ARN viral, copies/ml);
EPIC HR et EPIC-SR (population mITT1)

L'ampleur de la réduction des taux d'ARN viral par rapport au placebo après un traitement de 5 jours par Paxlovid était similaire dans toutes les études, y compris dans les études avec des participants non vaccinés (EPIC-HR) et les études avec des participants non vaccinés et vaccinés (EPIC-SR).
Effet sur les lipides
Les variations des lipides dans le groupe traité par nirmatrelvir/ritonavir n'étaient pas statistiquement différentes de celles observées dans le groupe traité par placebo/ritonavir; cela a été démontré dans une analyse exploratoire des lipides portant sur plusieurs cohortes de doses, dans lesquelles des volontaires sains ont été randomisés pour recevoir soit des doses croissantes (75, 250 et 500 mg) de nirmatrelvir (n = 4 par cohorte), soit un placebo (n = 2 par cohorte) en association avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant 10 jours.
Une légère augmentation du cholestérol (≤27.2 mg/dl), du cholestérol LDL (≤23.2 mg/dl), des triglycérides (≤64.3 mg/dl) et une diminution du cholestérol HDL (≤4 mg/dl) ont été observées chez les sujets qui recevaient l'association placebo/ritonavir deux fois par jour. La signification clinique de telles variations lors d'un traitement à court terme n'est pas connue.
Efficacité clinique
Efficacité chez les participants présentant un risque élevé d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (EPIC-HR)
Les données concernant l'efficacité de Paxlovid reposent sur l'analyse intermédiaire et l'analyse finale provisoire de soutien de l'étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des sujets adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic d'infection par le SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire.
Les participants éligibles à l'étude étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d'évolution vers une forme sévère de la maladie: diabète, surpoids (IMC >25), maladie pulmonaire chronique (y compris l'asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médicale visà-vis d'un dispositif technologique, ou âge de 60 ans et plus quelles que soient les comorbidités.
L'étude a inclus des participants dont le début de la symptomatologie de COVID-19 datait de 5 jours au maximum. Étaient exclues de l'étude les personnes présentant des antécédents connus de COVID-19 ou de vaccination contre la COVID-19.
Les participants ont été randomisés (1:1) et ont reçu par voie orale Paxlovid (300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir) ou un placebo toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de participants présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) [tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤3 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux (AcM) anti-COVID-19], la population d'analyse en mITT1 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19) et la population d'analyse en mITT2 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours).
Au total, 2'113 participants ont été randomisés pour recevoir Paxlovid ou un placebo. Au début de l'étude, l'âge moyen était de 45 ans, 12% des participants étant âgés de 65 ans et plus (3% âgés de 75 ans et plus); 51% étaient des hommes; 71% étaient des Blancs, 4% étaient des Noirs ou Afro-Américains, et 15% étaient des Asiatiques; 41% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; 67% des participants avaient développé des symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude; 80% présentaient un IMC >25 kg/m2 (36% présentaient un IMC >30 kg/m2); 11% étaient atteints de diabète sucré; moins de 1% de la population de l'étude présentait un déficit immunitaire, 49% des participants avaient une sérologie négative au début de l'étude et 49% une sérologie positive. La charge virale moyenne (ET) à l'inclusion était de 4.71 log10 copies/ml (2.89); 27% des participants présentaient une charge virale à l'inclusion >107 (copies/ml); 6% des participants recevaient ou devaient recevoir un traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses en mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2 dans les deux groupes de traitement était Delta (99%), principalement du clade 21J.
Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes sous Paxlovid et sous placebo.
Le Tableau 8 présente les résultats pour le critère principal d'évaluation de la population d'analyse en mITT1. Pour le critère principal d'évaluation, la réduction relative du risque dans la population d'analyse en mITT1 pour Paxlovid par rapport au placebo était de 86% (IC à 95%: 72%, 93%).
Tableau 8: Résultats d'efficacité chez les adultes atteints de COVID-19 non hospitalisés, ayant été traités dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et n'ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 au début de l'étude (population d'analyse en mITT1).

La réduction du risque estimée était de -6.1% avec un IC à 95% de (-8.2%, -4.1%) chez les participants qui avaient été traités dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, et de -4.6% avec un IC à 95% de (-7.4%, -1.8%) chez les participants du sous-groupe en mITT1, qui avaient été traités >3 jours après l'apparition des symptômes.
Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d'analyse finale en mITT et mITT2. Au total, 1'318 sujets ont été inclus dans la population de l'analyse en mITT. Les taux d'événements étaient de 5/671 (0.75%) dans le groupe sous Paxlovid et de 44/647 (6.80%) dans le groupe sous placebo.
Les résultats de l'analyse des sous-groupes correspondaient à ceux de la population globale, indépendamment du statut sérologique observé à l'inclusion (Tableau 9).
Tableau 9: Progression de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution sévère, population d'analyse en mITT1

Les résultats d'efficacité pour la mITT1 étaient cohérents dans tous les sous-groupes de participants, y compris l'âge (≥65 ans), l'IMC (IMC >25 et IMC >30) et le diabète.