Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'association nirmatrelvir/ritonavir a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients présentant une COVID-19 légère à modérée.
Le ritonavir est administré en même temps que le nirmatrelvir pour améliorer la PK, ce qui entraîne des concentrations systémiques plus élevées et des demi-vies plus longues de nirmatrelvir.
En cas d'administration répétée de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition systémique à l'état d'équilibre était moins que proportionnelle à la dose. En cas d'administration répétée sur une période de 10 jours, l'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation multipliée par deux environ. L'exposition systémique au jour 5 était identique à celle du jour 10 pour tous les dosages. Des expositions simulées par l'administration répétée de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg deux fois par jour chez des adultes participant à l'étude EPIC-HR ont montré une ASCtau moyenne de 30.4 µg*h/ml, une Cmax moyenne de 3.43 µg/ml et une Cmin moyenne de 1.57 µg/ml.
Absorption
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du nirmatrelvir était de 2.21 µg/ml et l'ASCinf de 23.01 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.00 h.
Après utilisation par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du ritonavir était de 0.36 µg/ml et l'ASCinf de 3.60 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.98 h.
Effets d'un repas sur l'absorption orale
L'administration de 300 mg de nirmatrelvir et de 100 mg de ritonavir en même temps qu'un repas riche en graisses a augmenté l'exposition au nirmatrelvir (augmentation d'environ 61% de la Cmax moyenne et d'environ 20% de l'ASCdernière moyenne) par rapport à une administration à jeun.
Distribution
La liaison du nirmatrelvir aux protéines dans le plasma humain est d'environ 69%.
La liaison du ritonavir aux protéines dans le plasma humain est d'environ 98 à 99%.
Métabolisme
Des études in vitro évaluant le nirmatrelvir sans prise concomitante de ritonavir suggèrent que le nirmatrelvir est métabolisé principalement par le CYP3A4. L'administration de nirmatrelvir en même temps que du ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Dans le plasma, la seule substance liée au médicament observée après la prise concomitante de ritonavir était le nirmatrelvir sous forme inchangée.
Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le cytochrome P450 3A (CYP3A) était l'isoforme la plus importante pour le métabolisme du ritonavir, bien que le CYP2D6 contribue aussi à la formation du métabolite d'oxydation M-2.
Élimination
En cas d'administration de ritonavir, la principale voie d'élimination du nirmatrelvir était l'excrétion rénale du médicament sous forme inchangée. Environ 49.6% de la dose de 300 mg de nirmatrelvir administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 35.3% dans les selles. Le nirmatrelvir était la substance prédominante liée au médicament, avec de petites quantités de métabolites provenant de réactions d'hydrolyse formés dans les excréments.
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du nirmatrelvir était de 6.1 h.
Des études effectuées chez l'être humain avec du ritonavir radiomarqué ont démontré que l'élimination du ritonavir se faisait en premier lieu par le système hépatobiliaire. Env. 86% de la substance radiomarquée étaient retrouvés dans les selles. Il s'agit probablement en partie de ritonavir non absorbé.
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du ritonavir était de 6.1 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La PK du nirmatrelvir chez les sujets présentant des troubles modérés de la fonction hépatique n'était pas significativement différente de celle observée chez des sujets sains sans troubles de la fonction hépatique. Le rapport de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90%) de l'ASCinf et de la Cmax du nirmatrelvir comparant des troubles modérés de la fonction hépatique (test) à une fonction hépatique normale (référence) était respectivement de 98.78% (70.65%, 138.12%) et de 101.96% (74.20%, 140.11%).
L'association nirmatrelvir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du nirmatrelvir chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale n'était pas significativement différente de celle observée chez des sujets témoins sains sans troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant des troubles modérés et sévères, les rapports de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90%) de l'ASCinf du nirmatrelvir étaient toutefois respectivement de 187.40% (148.52%, 236.46%) et de 304.49% (237.6%, 390.21%) par rapport au groupe témoin en bonne santé.
Patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale, y compris patients sous dialyse
La pharmacocinétique du nirmatrelvir chez les patients présentant une forme légère à modérée de la COVID-19 et des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min), nécessitant une hémodialyse (n = 12) ou ne nécessitant aucune hémodialyse (n = 2), a été étudiée après une administration unique de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir au jour 1, suivie de 150 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir une fois par jour aux jours 2 à 5 pour un total de 5 doses.
Pendant une hémodialyse de 4 heures, la dialyse provoquait l'élimination d'env. 6.9% de la dose de nirmatrelvir. La clairance de l'hémodialyse était de 1.83 l/h.
Les modélisations de pharmacocinétique de population ont montré que la prise de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir une fois au jour 1, suivie de 150 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir une fois par jour aux jours 2 à 5 chez des participants présentant un trouble sévère de la fonction rénale a conduit à des expositions comparables au jour 1 et à l'état d'équilibre (ASC0-24 et Cmax) à celles chez les participants présentant une fonction rénale normale, qui recevaient 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir deux fois par jour sur 5 jours.
Âge et sexe
Dans une analyse PK de population, l'âge et le sexe n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'association nirmatrelvir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
Origine ethnique
L'exposition systémique chez des participants japonais était numériquement plus faible, mais pas significativement différente sur le plan clinique de celle des participants occidentaux. Dans une analyse PK de population, l'origine ethnique n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir.