Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été effectuée avec le nirmatrelvir en association avec le ritonavir.
Toxicité en cas d'administration répétée
Des études de toxicité en cas d'administration répétée n'ont montré aucun risque lié au nirmatrelvir.
Des études de toxicité après administration répétée de ritonavir, menées chez l'animal, ont permis d'identifier le foie, la cornée, la thyroïde et les reins comme les principaux organes cibles. Les altérations hépatiques concernaient les cellules hépatiques, le système biliaire et les phagocytes, et s'accompagnaient d'une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l'épithélium pigmentaire de la rétine et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études menées avec le ritonavir chez les rongeurs, mais n'ont pas été observées chez le chien. Des études ultrastructurelles suggèrent que ces altérations de la cornée sont consécutives à une phospholipidose. Cependant, des études cliniques n'ont fourni aucun élément indiquant des altérations oculaires induites par la substance à l'étude chez l'être humain. Toutes les altérations de la thyroïde étaient réversibles à l'arrêt du ritonavir. Les examens cliniques menés chez l'être humain n'ont révélé aucune altération cliniquement significative des tests de la fonction thyroïdienne.
Chez le rat, des altérations rénales, telles qu'une dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une protéinurie, ont été constatées et sont vraisemblablement attribuables à une maladie spontanée spécifique à l'espèce. De plus, aucune altération rénale cliniquement significative n'a été relevée dans les études cliniques.
Génotoxicité
Des études de génotoxicité n'ont révélé aucun risque lié au nirmatrelvir.
Des études de génotoxicité n'ont révélé aucun risque inhérent au ritonavir.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène du nirmatrelvir.
Des études de carcinogénicité à long terme menées avec le ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumoral spécifique à ces espèces, mais pouvant être considéré comme non pertinent pour l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
Nirmatrelvir
Des études sur la fertilité et sur le développement embryofœtal chez le rat n'ont révélé aucun effet délétère. Une étude menée chez la lapine gestante a montré une diminution néfaste du poids corporel fœtal, en l'absence de toxicité maternelle significative. L'exposition systémique (ASC24) chez le lapin à la dose maximale sans effet néfaste sur le poids corporel du fœtus était estimée à environ quatre fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de Paxlovid.
Dans l'étude de développement pré- et postnatal, une diminution du poids corporel (jusqu'à 8%) a été observée chez la progéniture de rates gravides auxquelles le nirmatrelvir a été administré à une exposition systémique maternelle (ASC24) environ 9 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose humaine approuvée de Paxlovid. À une exposition systémique de la mère (ASC24) environ 6 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose humaine approuvée de Paxlovid, aucune modification du poids corporel de la progéniture n'a été constatée.
Ritonavir
Chez le rat, le ritonavir n'avait aucun effet sur la fertilité.
Chez le rat, une toxicité sur le développement (létalité embryonnaire, diminution du poids corporel du fœtus et retards d'ossification ainsi qu'altérations viscérales, y compris retard de la descente testiculaire) a été observée principalement à une dose toxique pour la mère. Chez le lapin, une toxicité sur le développement (létalité embryonnaire, diminution de la taille de la portée et diminution du poids corporel fœtal) a également été mise en évidence à une dose toxique pour la mère.