Composition

Principe actif
Tagraxofusp.
Le tagraxofusp est une protéine de fusion associant l'interleukine 3 (IL-3) à la toxine diphtérique produite par la technique de l'ADN recombinant dans Escherichia coli.
Excipients
Chaque flacon contient du trométamol, 1,98 mg de chlorure de sodium, 50 mg de sorbitol (E420) et de l'eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

ELZONRIS est indiqué pour le traitement de première ligne de patients adultes présentant un néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB).

Posologie/Mode d’emploi

ELZONRIS doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté en matière d'utilisation d'agents anticancéreux. Du matériel de réanimation approprié doit être disponible.
La dose recommandée est de 12 μg de tagraxofusp par kg de poids corporel, administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 15 minutes, une fois par jour, du jour 1 au jour 5 d'un cycle de 21 jours. La période d'administration peut être prolongée pour les retards de dose jusqu'au jour 10 du cycle. Le traitement doit se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Premier cycle de traitement
Le premier cycle d'ELZONRIS doit être administré après l'hospitalisation du patient. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme éventuel d'hypersensibilité ou de syndrome d'hyperperméabilité capillaire (CLS) pendant au moins 24 heures après la dernière perfusion.
Cycles de traitement ultérieurs
ELZONRIS peut être administré soit à l'hôpital, soit dans un centre de soins ambulatoires approprié qui dispose de matériel de monitorage intensif destiné aux patients pris en charge pour des pathologies hématopoïétiques malignes.
Prémédication
Les patients doivent être pré-médiqués avec un antihistaminique H1 (p.ex. chlorhydrate de diphenhydramine), un antihistaminique H2, un corticostéroïde (p.ex. 50 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse ou autre substance équivalente) et du paracétamol 60 minutes environ avant le début de la perfusion.
Ajustement de la posologie / titration
Les signes vitaux ainsi que les taux d'albumine, de transaminases et de créatinine doivent être surveillés avant de préparer chaque dose d'ELZONRIS. Se référer au Tableau 1 pour les modifications de la dose recommandée et au Tableau 2 pour les directives de prise en charge d'un CLS.
Les signes vitaux doivent être surveillés fréquemment pendant l'administration.
Tableau 1: Modifications recommandées du schéma posologique d'ELZONRIS

Tableau 2: directives pour la prise en charge d'un syndrome d'hyperperméabilité capillaire (CLS)

1 Si il faut attendre avant d'administrer la dose d'ELZONRIS:
·L'administration d'ELZONRIS peut être recommencée dans le même cycle si tous les signes/symptômes du CLS sont résolus et si le patient n'a pas nécessité de prise en charge de l'instabilité hémodynamique.
·L'administration doit être suspendue pour le reste du cycle si les signes/symptômes du CLS ne sont pas résolus ou si le patient nécessite des mesures pour traiter l'instabilité hémodynamique (p.ex. administration de liquides intraveineux et/ou de vasopresseurs pour traiter l'hypotension, même si résolue).
·L'administration ne peut recommencer dans le prochain cycle que si tous les signes/symptômes du CLS sont résolus, et si le patient est stable sur le plan hémodynamique.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique n'ont pas été inclus dans l'étude clinique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale n'ont pas été inclus dans l'étude clinique.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients de plus de 65 ans. En général, la sécurité était similaire chez les patients âgés (≥65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par ELZONRIS.
Enfants et adolescents
ELZONRIS n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données disponibles à ce jour sont mentionnées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Efficacité clinique».
Mode d'administration
ELZONRIS doit être utilisé par voie intraveineuse.
La dose préparée d'ELZONRIS dilué doit être administrée au moyen d'un pousse-seringue pour perfusions sur une durée de 15 minutes. La durée totale de la perfusion doit être réglée et toute la dose et la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables doivent être administrées en l'espace de 15 minutes à l'aide d'un pousse-seringue.
ELZONRIS ne doit pas être administré par injection intraveineuse sous pression ou en bolus. Il doit être administré avec une tubulure intraveineuse dédiée, et il ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments (voir «Remarques particulières, Incompatibilités»).
Avant la perfusion, un accès veineux doit être établi et maintenu avec la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables.
Pour les instructions de préparation et l'administration du médicament, voir la rubrique «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

ELZONRIS est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, il convient de documenter nettement la dénomination du médicament et le numéro de lot du médicament utilisé.
Syndrome d'hyperperméabilité capillaire
Des cas de syndrome d'hyperperméabilité capillaire (CLS), dont des cas menaçant le pronostic vital et des cas fatals, ont été rapportés. La plupart des cas sont survenus au cours des cinq premiers jours du premier cycle de traitement. Les signes et symptômes du CLS les plus fréquents incluaient une prise de poids, une hypoalbuminémie et une hypotension. L'incidence de la prise de poids, d'hypoalbuminémie, d'hypotension et d'augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline était plus élevée chez les patients présentant un CLS que chez ceux ne présentant pas de CLS. Une insuffisance rénale et des lésions rénales aiguës ont été rapportées chez deux patients présentant un NCDPB et chez un patient atteint de LAM suite à un CLS (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Avant d'instaurer le traitement, il convient de vérifier que la fonction cardiaque du patient est adéquate et que son taux d'albumine sérique est ≥3,2 g/dl. Pendant le traitement, surveiller régulièrement le taux d'albumine sérique avant d'administrer chaque dose, voire plus souvent, selon les indications cliniques. En outre, évaluer le patient pour détecter tout autre signe/symptôme d'u CLS, comme p.ex. prise de poids, apparition d'un nouvel œdème ou aggravation d'un œdème déjà existant, y compris d'un œdème pulmonaire, et hypotension, y compris d'instabilité hémodynamique (voir Tableau 2).
Les patients doivent savoir comment identifier les symptômes d'un CLS et quand ils doivent consulter un médecin en urgence. Un complément d'albumine par voie intraveineuse et des interruptions de l'administration peuvent être nécessaires (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions d'hypersensibilité
De sévères réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec ELZONRIS. Les réactions fréquemment rapportées étaient rash (généralisé/maculopapuleux), respiration sifflante, prurit, angio-œdème, œdème facial et bouffées congestives (voir la rubrique «Effets indésirables»). Surveiller les patients afin de détecter une éventuelle réaction d'hypersensibilité pendant le traitement. En cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité, interrompre la perfusion d'ELZONRIS et prendre les mesures qui s'imposent (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Anomalies hématologiques
Des cas de thrombocytopénie et de neutropénie ont été rapportés chez des patients traités par ELZONRIS en monothérapie (voir la rubrique «Effets indésirables»). La majorité des événements ont été rapportés au cours du cycle 1 et du cycle 2 de traitement, n'ont pas limité la dose et ne se sont pas reproduits lors des cycles ultérieurs. Il convient de surveiller les patients systématiquement et éventuellement de les traiter selon les indications cliniques.
Syndrome de lyse tumorale
ELZONRIS peut provoquer un syndrome de lyse tumorale (SLT), qui peut être fatal en raison de son activité antitumorale rapide (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Le SLT doit être identifié sur la base de la présentation clinique et des symptômes, tels qu'insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie ou hyperphosphatémie, dues à la lyse tumorale. Les patients à haut risque de SLT en raison d'une importante charge tumorale doivent être pris en charge selon les indications cliniques, notamment en corrigeant les anomalies électrolytiques, en surveillant la fonction rénale et l'équilibre hydrique, et en dispensant des soins de soutien.
Hépatotoxicité
Le traitement par ELZONRIS a été associé à des augmentations du taux d'enzymes hépatiques (voir la rubrique «Effets indésirables»). Une insuffisance hépatique aiguë et une encéphalopathie hépatique ont été rapportées chez un patient traité par ELZONRIS à une dose relativement élevée (16 µg/kg). Pendant le traitement, il convient de surveiller régulièrement les taux d'ALAT et d'ASAT avant d'administrer chaque dose. Suspendre temporairement le traitement si le taux de transaminases dépasse 5 fois la limite supérieure de la normale, et le réinstaurer quand les augmentations du taux de transaminases sont ≤ à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Lésions des plexus choroïdes
Une plexite choroïde a été identifiée pendant les études précliniques (voir la rubrique «Données précliniques»). Bien que cela n'ait pas été observé dans les études cliniques, si des signes ou symptômes cliniques évocateurs de lésions du système nerveux central (SNC) venaient à se manifester, il est recommandé de réaliser un examen clinique et de neuro-imagerie complet, comprenant un examen du fond d'œil et une imagerie par résonance magnétique du cerveau.
NCDPB avec atteinte du SNC
On ne sait pas si le tagraxofusp traverse la barrière hémato-encéphalique. D'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées en présence de maladie du SNC.
Femmes en âge de procréer/contraception
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être obtenu dans les 7 jours avant l'instauration du traitement. Une contraception efficace doit être utilisée avant l'administration de la première dose et pendant au moins une semaine après la dernière dose.
Intolérance héréditaire au fructose
Ce médicament ne doit pas être administré à des patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF), à moins qu'il ne soit absolument nécessaire.
Des antécédents détaillés à propos des symptômes d'IHF doivent être consignés pour chaque patient avant de lui administrer ce médicament.
Sensibilité au sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être obtenu dans les 7 jours avant l'initiation du traitement. Une contraception efficace doit être utilisée avant l'administration de la première dose et pendant au moins une semaine après la dernière dose.
Grossesse
Aucune donnée concernant l'utilisation d'ELZONRIS chez la femme enceinte n'est disponible.
Aucune étude sur la reproduction animale n'a été réalisée avec le tagraxofusp (voir la rubrique «Données précliniques»).
ELZONRIS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par le tagraxofusp.
Allaitement
On ne sait pas si le tagraxofusp/les métabolites est(sont) excrété(s) dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/enfants allaités ne peut être exclu.
Il convient d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par ELZONRIS et pendant au moins une semaine après la dernière dose.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le tagraxofusp (voir la rubrique «Données précliniques»). Il n'existe pas de données sur l'effet du tagraxofusp sur la fertilité humaine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

ELZONRIS n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus grave susceptible de se manifester pendant le traitement par ELZONRIS est le CLS (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions») rapporté chez 18% des patients, avec un délai médian jusqu'à la survenue du CLS de 6 jours.
Les effets indésirables survenant chez ≥20% des patients traités par ELZONRIS étaient les suivants: augmentation du taux de transaminases, hypoalbuminémie, thrombocytopénie, nausée, pyrexie, fatigue et œdème périphérique.
Les effets indésirables de grade 3 et au-delà, conformément aux critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse events, CTCAE) et se manifestant chez > 5 % des patients étaient une augmentation du taux de transaminases, une thrombocytopénie, de l'anémie, un syndrome d'hyperperméabilité capillaire et une neutropénie.
Liste des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est indiquée selon le terme préconisé pour les classes de systèmes d'organes (CSO) de MedDRA. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10) et occasionnels (≥1/1000 à < 1/100).
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés dans les études cliniques portant sur des patients pris en charge pour des pathologies hématologiques malignes (N = 225), dont 89 patients avec NCDPB. Dans ces études, ELZONRIS avait été administré en monothérapie à des doses de 7 µg/kg (12/225, 5%), 9 μg/kg (9/225, 4%) et 12 μg/kg (204/225, 91%). L'incidence et la sévérité des effets indésirables chez les patients atteints de NCDPB étaient semblables à celles observées dans toute la population étudiée.
Tableau 3: Liste des effets indésirables selon les classes de systèmes d'organes de MedDRA

a Inclut la thrombocytopénie et la diminution de la numération plaquettaire.
b Inclut la syncope et la présyncope.
c Inclut l'encéphalopathie et l'encéphalopathie métabolique.
d Inclut la vision trouble et les défauts visuels.
e Inclut l'hypotension, l'hypotension procédurale et l'hypotension orthostatique.
f Inclut les bouffées congestives et les bouffées de chaleur.
g Inclut la dyspnée et la dyspnée d'exercice.
h Inclut la nausée et les efforts de vomissement.
i Inclut l'augmentation du taux de transaminases, l'augmentation du taux d'alanine-aminotransférase (ALAT), l'augmentation du taux d'aspartate-aminotransférase (ASAT), l'augmentation des valeurs de la fonction hépatique, l'augmentation du taux d'enzymes hépatiques.
j Inclut l'hyperbilirubinémie et l'augmentation du taux sanguin de bilirubine.
k Inclut le rash, le rash pustuleux, le rash maculopapuleux, le rash érythémateux, le rash généralisé et le rash maculeux.
l Inclut les douleurs osseuses et la coccydynie.
m Inclut l'œdème périphérique, l'œdème généralisé, l'œdème, le gonflement périphérique, la rétention hydrique, la surcharge hydrique, l'œdème périorbital et l'hypervolémie.
n Inclut la fatigue, l'asthénie et la léthargie.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Syndrome d'hyperperméabilité capillaire
Un syndrome d'hyperperméabilité capillaire a été rapporté chez 18% (40/225) des patients, avec 11% (24/225) de grade 2, 4% (10/225) de grade 3, 1 % (3/225) de grade 4, et fatals chez 1,3% (3/225). Parmi les patients qui ont repris le traitement après avoir souffert d'un événement de CLS, 1 seul patient a eu une récidive de CLS. Le délai médian jusqu'à l'apparition du CLS était court (6 jours), tous les patients sauf 3 ayant eu la première survenue de CLS durant le cycle 1. Aucun patient n'a eu la première survenue de CLS après le cycle 2. L'incidence globale du CLS était semblable chez les patients avec NCDPB (21%, 19/89), y compris 14% (12/89) de grade 2, 2% de grade 3 (2/89), 2% de grade 4 (2/89) et 3 cas fatals (3%). Les patients doivent avoir une fonction cardiaque adéquate avant l'administration d'ELZONRIS (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Hépatotoxicité
Des augmentations du taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées en tant qu'effets indésirables chez 40% (90/225) et 39% (87/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie, respectivement. Des augmentations du taux d'ALAT et d'ASAT ≥ grade 3 ont été rapportées chez 18% (40/225) et 19% (42/225) des patients, respectivement. Une augmentation du taux d'enzymes hépatiques s'est produite chez la majorité des patients pendant le cycle 1 et elle était réversible dès l'interruption de la dose (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Un délai d'apparition et une incidence similaire ont été observés chez les patients avec NCDPB, 51% (45/89) des patients ayant présenté des effets indésirables d'augmentation du taux d'ALAT et d'ASAT, avec augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT ≥ grade 3 rapportées respectivement chez 28% (25/89) et 29% (26/89). Deux patients avec NCDPB ont satisfait aux critères de laboratoire de la loi de Hy; dans les deux cas, des anomalies biologiques ont été notées pendant le cycle 1.
Anomalies hématologiques
Une thrombocytopénie a été rapportée chez 27% (60/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 35% (31/89) des patients avec NCDPB. Une thrombocytopénie de grade ≥3 a été rapportée chez 20% (46/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 26% (23/89) des patients avec NCDPB. La majorité des événements de thrombocytopénie ont été rapportés pendant le cycle 1 et le cycle 2 du traitement. Une neutropénie a été rapportée chez 8% (17/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 11% (10/89) des patients avec NCDPB, des événements de grade ≥3 ayant été rapportés chez 5% (12/225) et 8% (7/89) des patients, respectivement.
Hypersensibilité
Des réactions représentatives d'une hypersensibilité ont été rapportées chez 19% (42/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 18% (16/89) des patients avec NCDPB, des événements de grade ≥3 ayant été rapportés chez 3% (6/225) et 4% (4/89) des patients, respectivement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Immunogénicité
La réponse immunitaire a été évaluée par la réactivité de liaison au sérum contre le tagraxofusp (anticorps anti-médicament; AAM) et les anticorps neutralisants par inhibition de l'activité fonctionnelle. La réponse immunitaire a été évaluée en utilisant deux immunodosages. Le premier dosage pour détecter la réactivité anti-tagraxofusp (AAM), et le second pour détecter la réactivité contre la fraction interleukine-3 (IL-3) du tagraxofusp. Deux dosages à base cellulaire ont été utilisés pour examiner la présence d'anticorps neutralisants par inhibition d'une activité fonctionnelle à base cellulaire.
Parmi les 241 patients traités avec ELZONRIS dans le cadre de quatre essais cliniques:
·96% (216/224) des patients évaluables pour la présence d'AAM préexistants au départ avant le traitement ont été confirmés positifs, dont 27% positifs pour la présence d'anticorps neutralisants. La forte prévalence d'AAM au départ était anticipée en raison de l'immunisation diphtérique.
·99% (204/205) des patients évaluables pour les AAM émergeant du traitement ont été testés positifs, la majorité d'entre eux ayant présenté une augmentation du taux d'AAM à la fin du cycle 2 d'ELZONRIS.
·92% (155/169) des patients AAM-positifs évaluables pour la présence d'anticorps neutralisants post-traitement étaient positifs pour les anticorps neutralisants.
·76% (155/205) des patients évaluables pour les anticorps anti-IL-3 émergeant du traitement ont été testés positifs, la majorité d'entre eux ayant été testés positifs au cycle 3 d'ELZONRIS.
·70% (109/155) des patients qui ont été testés positifs pour les anticorps anti-IL-3 et qui étaient évaluables pour la présence d'anticorps neutralisants étaient positifs pour les anticorps neutralisants.
Population pédiatrique
La sécurité d'ELZONRIS pour les enfants et les adolescents n'est pas été établie. Il n'existe que des données limitées issues de rapports de cas concernant des patients âgés de 2 à 16 ans (âge moyen: 15 ans). Il n'y a aucune donnée disponible pour les enfants de moins de 2 ans.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec ELZONRIS. En cas de surdosage, il convient de surveiller étroitement les patients afin de détecter tout signe ou symptôme éventuel d'effets indésirables, et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX67
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques; autres agents antinéoplasiques
Mécanisme d'action
Le tagraxofusp est une cytotoxine dirigée contre CD123, composée d'une protéine de fusion recombinante à base d'interleukine-3 (IL-3) humaine et d'une toxine diphtérique (TD) tronquée, qui cible les cellules exprimant CD123.
Pharmacodynamique
Le tagraxofusp inhibe irréversiblement la synthèse protéique des cellules cibles en inactivant le facteur d'élongation 2 (EF2), et déclenche ainsi une apoptose (mort cellulaire).
Efficacité clinique
L'étude STML-401-0114 était une étude non randomisée, ouverte et multicentrique en plusieurs étapes (étape 1, augmentation de la dose; étape 2, expansion; étape 3, confirmatoire; étape 4, accès continu) ayant porté sur ELZONRIS. ELZONRIS a été administré à 65 patients adultes naïfs de traitement et à 19 patients déjà traités, atteints de NCDPB conformément à la classification de l'OMS, qui ont reçu une dose de 12 µg/kg aux jours 1 à 5 de plusieurs cycles de 21 jours.
Soixante-cinq patients naïfs de traitement ont été inclus dans l'étude. L'âge moyen était de 68 ans (intervalle: 22 à 84 ans), 80% étaient de sexe masculin et 88% étaient caucasiens. Quarante-huit pour cent des patients avaient un indice de performance ECOG de 0, 48% un indice de 1 et 3% un indice de 2. Les caractéristiques du NCDPB au début de l'étude étaient une atteinte cutanée chez la plupart (92%) des patients, suivie d'une atteinte des ganglions lymphatiques (51%), de la moelle osseuse (49%), du sang périphérique (26%) et des organes viscéraux (14%). Les patients qui étaient atteints de leucémie du SNC active avérée ou suspectée, ainsi que ceux souffrant de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, n'étaient pas inclus dans l'étude.
Le principal critère d'évaluation était le taux de réponse complète (RC; résolution complète de la maladie) /de réponse complète clinique (RCc; RC avec anomalie cutanée résiduelle non indicatrice d'une maladie active). Sur les 65 patients naïfs de traitement, ELZONRIS a résulté en un taux de RC/RCc de 56,9% (IC à 95%: 44,0, 69,2). Cela incluait 13 patients de la cohorte d'efficacité confirmatoire, dans laquelle le taux de RC/RCc atteignait 53,8% (IC à 95%: 25,1, 80,8) (Tableau 4).
La durée médiane de la survie globale (OS) chez les patients ayant reçu ELZONRIS et une greffe de cellules souches ultérieure n'a pas été atteinte (IC à 95%: 18,9, NA). L'OS médiane chez les patients qui n'ont pas été transplantés était de 9,0 mois (IC à 95%: 5,9, 12,0).
Tableau 4: Mesures de l'efficacité chez des patients atteints de NCDPB traités avec 12 μg/kg d'ELZONRIS

* La RCc est définie comme une réponse complète avec une anomalie cutanée résiduelle non indicatrice d'une maladie active.
** La durée de la RC/RCc inclut les patients en attente d'une greffe de cellules souches.
Enfants et adolescents
L'efficacité d'ELZONRIS pour les enfants et les adolescents n'est pas établie. Il n'existe que des données limitées issues de rapports de cas concernant des patients âgés de 2 à 16 ans (âge moyen: 15 ans). Il n'y a aucune donnée disponible pour les enfants de moins de 2 ans.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du tagraxofusp a été évaluée chez 43 patients avec NCDPB. La majorité des patients (n = 38) avaient des anticorps anti-médicament (AAM) préexistants dirigés contre la composante toxine diphtérique (TD), du fait d'une vaccination antérieure. Les AAM préexistants ont conduit à une clairance élevée et à des concentrations plus faibles de tagraxofusp. Pendant le traitement, tous les patients ont développé des titres élevés d'AAM et montré des taux de tagraxofusp à l'état libre considérablement réduits (voir ci-dessous).
Suite à l'administration d'ELZONRIS à raison de 12 µg/kg par le biais d'une perfusion de 15 minutes chez des patients atteints de NCDPB sans anticorps anti-médicament (AAM, N = 5) préexistant, l'aire moyenne (ET, écart-type) sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament en fonction du temps (ASClibre) du tagraxofusp à l'état libre au jour 1 du premier cycle de traitement (J1C1) était de 230 (123) h*µg/l et la concentration plasmatique maximale (Cmax) de tagraxofusp à l'état libre était de 162 (58,1) µg/l. Chez les patients AAM-positifs, l'ASC et la Cmax étaient respectivement de 150 (89,1) h*μg/l et 80,3 (81,1) μg/l.
Absorption
ELZONRIS est administré sous forme de perfusion intraveineuse.
Distribution
Toutes les données référencées ci-dessous sont basées sur les concentrations de tagraxofusp à l'état libre au cours du premier cycle de traitement.
Le volume moyen (ET) de distribution du tagraxofusp à l'état libre au J1C1 était de 5,1 (1,9) l chez 4 patients avec NCDPB sans AAM préexistants et de 21,2 (25,4) l chez 25 patients AAM-positifs.
Métabolisme
On s'attend à ce que le tagraxofusp soit dégradé en peptides et ses acides aminés constitutifs par protéolyse, sans aucune implication des CYP ou transporteurs.
Élimination
La clairance moyenne (ET) du tagraxofusp à l'état libre au J1C1 était de 7,1 (7,2) l/h chez 4 patients avec NCDPB sans AAM préexistants, et la demi-vie terminale moyenne (ET) du tagraxofusp était de 0,7 (0,3) heure. Chez les patients AAM-positifs, la clairance s'élevait à 13,9 (19,4) l/h et la demi-vie à 1,18 (0,6) heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
En raison des faibles concentrations de tagraxofusp à l'état libre, l'influence du poids corporel, de l'âge et du sexe n'a pas pu être étudiée.
Troubles de la fonction hépatique
En raison des faibles concentrations de tagraxofusp à l'état libre, la pharmacocinétique du tagraxofusp n'a pas pu être étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
En raison des faibles concentrations de tagraxofusp à l'état libre, la pharmacocinétique du tagraxofusp n'a pas pu être étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du tagraxofusp n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les données collectées pendant le cycle 3 ont montré des titres accrus d'AAM et des concentrations de tagraxofusp à l'état libre considérablement réduites. Toutefois, l'efficacité clinique a été démontrée au-delà du cycle 1 malgré l'exposition réduite. L'utilisation des concentrations du tagraxofusp à l'état libre en tant que prédicteur de la réponse est limitée.

Données précliniques

À des doses supérieures ou égales à 1,6 fois la dose recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle, une sévère dégénérescence/nécrose des tubules rénaux a été observée chez des macaques cynomolgus.
À des doses égales à la dose recommandée chez l'homme, une dégénérescence/nécrose des plexus choroïdes dans le cerveau a été observée chez des macaques cynomolgus. Ces observations ont, en général, été constatées après 5 jours d'administration quotidienne. La réversibilité de ces observations n'a pas été évaluée à des doses plus faibles, mais l'observation était irréversible et elle est devenue progressivement plus sévère à une dose équivalant à 1,6 fois la dose recommandée chez l'homme, jusqu'à 3 semaines après l'arrêt de l'administration.
Génotoxicité et cancérogénicité
Des études de cancérogénicité ou de génotoxicité n'ont pas été réalisées avec le tagraxofusp. Le tagraxofusp est une protéine recombinante et l'on ne s'attend donc pas à ce qu'il interagisse directement avec l'ADN.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le tagraxofusp. Une évaluation des risques basée sur la documentation suggère que l'exposition à l'IL-3 exogène ou l'inhibition de la signalisation IL-3 pourrait avoir des effets embryotoxiques sur l'hématopoïèse fœtale et le développement embryo-fœtal.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La préparation ne contient pas de conservateur. D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament doit être immédiatement dilué et perfusé.
Stabilité après préparation de la solution pour perfusion
La préparation pour perfusion ne contient pas de conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver et transporter congelé (-20 °C ±5 °C).
Ne pas recongeler après décongélation.
Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Précautions générales
Les procédures pour une manipulation correcte, y compris l'équipement de protection individuelle (ex. gants), et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être suivies.
La solution pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé suivant une technique aseptique appropriée pendant toute la manipulation de ce médicament.
Préparation et administration
Préparation de la perfusion
Avant de décongeler ELZONRIS, s'assurer que le matériel requis pour la préparation et l'administration de la dose est disponible:
·Un pousse-seringue pour perfusions
·Un flacon vide stérile de 10 ml
·Solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables
·Trois seringues stériles de 10 ml
·Une seringue stérile de 1 ml
·Un mini connecteur en Y
·Tubulure microbore
·Un filtre en ligne de 0,2 μm en polyéthersulfone à faible liaison aux protéines
Utiliser uniquement si la solution est limpide et incolore, ou si elle ne contient que quelques particules blanches à transparentes.
Laisser les flacons décongeler à une température inférieure ou égale à 25 °C pendant 1 heure au maximum dans l'emballage extérieur. Ne pas recongeler après décongélation.
Détermination de la posologie
Calcul pour déterminer la dose totale d'ELZONRIS (ml) à administrer (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»):

Un processus à 2 étapes est requis pour la préparation de la dose d'ELZONRIS:
Étape 1 – préparer 10 ml d'ELZONRIS à 100 μg/ml
·En utilisant une seringue de 10 ml stérile, transférer 9 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables dans un flacon vide stérile de 10 ml.
·Faire doucement tournoyer le flacon d'ELZONRIS afin de mélanger son contenu, enlever le capuchon et au moyen d'une seringue stérile de 1 ml, prélever 1 ml d'ELZONRIS du flacon de produit décongelé.
·Transférer ce 1 ml d'ELZONRIS dans le flacon de 10 ml contenant les 9 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables. Retourner doucement le flacon au moins 3 fois pour mélanger le contenu. Ne pas secouer vigoureusement.
·Après la dilution, la concentration finale d'ELZONRIS est de 100 μg/ml.
Étape 2 – préparer la tubulure de perfusion d'ELZONRIS
·Calculer le volume requis d'ELZONRIS dilué (100 µg/ml) en fonction du poids du patient.
·Aspirer le volume requis dans une nouvelle seringue. Ssi plus de 10 ml d'ELZONRIS dilué (100 µg/ml) sont requis pour la dose calculée pour le patient, répéter l'étape 1 avec un second flacon d'ELZONRIS. Étiqueter la seringue d'ELZONRIS.
·Préparer une seringue distincte contenant au moins 3 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables qui servira à rincer la tubulure de perfusion dès que la dose d'ELZONRIS aura été administrée.
·Étiqueter la seringue contenant la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage.
·Connecter la seringue contenant la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage à l'un des bras du connecteur en Y, et vérifier que le clamp est bien fermé.
·Connecter la seringue contenant le médicament à l'autre bras du connecteur en Y et vérifier que le clamp est bien fermé.
·Connecter l'extrémité terminale du connecteur en Y à la tubulure microbore.
·Retirer le capuchon du côté arrivée du filtre de 0,2 µm et le fixer à l'extrémité terminale de la tubulure microbore.
·Enlever le clamp du bras du connecteur en Y connecté à la seringue contenant la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage. Remplir le connecteur en Y jusqu'à l'intersection (ne pas remplir toute la tubulure de perfusion avec la solution de chlorure de sodium à 0,9% [9 mg/ml] pour préparations injectables). Remettre le clamp du tube du connecteur en Y sur le bras de rinçage avec la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables.
·Retirer le capuchon de l'extrémité terminale du filtre de 0,2 µm et le mettre de côté. Enlever le clamp du bras du connecteur en Y connecté à la seringue contenant le médicament, et amorcer toute la tubulure de perfusion, filtre compris. Remettre le capuchon sur le filtre, ainsi que le clamp du tube du connecteur en Y, côté médicament. La tubulure de perfusion est alors prête pour l'administration de la dose.
La solution diluée doit être utilisée aussitôt après sa préparation.
Administration
1.Établir l'accès veineux et le maintenir avec de la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables stérile.
2.Administrer la dose d'ELZONRIS préparée par perfusion à l'aide d'un pousse-seringue pour perfusions sur une période de 15 minutes. La durée totale de la perfusion sera réglée au moyen d'un pousse-seringue pour perfusions afin d'administrer toute la dose et la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage en l'espace de 15 minutes.
3.Introduire la seringue d'ELZONRIS dans le pousse-seringue pour perfusions, ouvrir le clamp du côté ELZONRIS du connecteur en Y et administrer la dose préparée d'ELZONRIS.
4.Dès que la seringue d'ELZONRIS est vide, la retirer du pousse-seringue et insérer dans le pousse-seringue la seringue de rinçage contenant la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables.
5.Ouvrir le clamp du côté du connecteur en Y pour la solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour préparations injectables à utiliser pour le rinçage, et recommencer la perfusion par le biais du pousse-seringue au débit pré-spécifié afin d'expulser le reste de la dose d'ELZONRIS du tube de perfusion et de compléter l'administration de la dose complète.
Élimination
ELZONRIS est à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

68797 (Swissmedic)

Présentation

ELZONRIS 1 flacon de 1 ml de concentré contenant 1 mg de tagraxofusp (A)

Titulaire de l’autorisation

Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zoug

Mise à jour de l’information

Novembre 2022