Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus grave susceptible de se manifester pendant le traitement par ELZONRIS est le CLS (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions») rapporté chez 18% des patients, avec un délai médian jusqu'à la survenue du CLS de 6 jours.
Les effets indésirables survenant chez ≥20% des patients traités par ELZONRIS étaient les suivants: augmentation du taux de transaminases, hypoalbuminémie, thrombocytopénie, nausée, pyrexie, fatigue et œdème périphérique.
Les effets indésirables de grade 3 et au-delà, conformément aux critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse events, CTCAE) et se manifestant chez > 5 % des patients étaient une augmentation du taux de transaminases, une thrombocytopénie, de l'anémie, un syndrome d'hyperperméabilité capillaire et une neutropénie.
Liste des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est indiquée selon le terme préconisé pour les classes de systèmes d'organes (CSO) de MedDRA. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10) et occasionnels (≥1/1000 à < 1/100).
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés dans les études cliniques portant sur des patients pris en charge pour des pathologies hématologiques malignes (N = 225), dont 89 patients avec NCDPB. Dans ces études, ELZONRIS avait été administré en monothérapie à des doses de 7 µg/kg (12/225, 5%), 9 μg/kg (9/225, 4%) et 12 μg/kg (204/225, 91%). L'incidence et la sévérité des effets indésirables chez les patients atteints de NCDPB étaient semblables à celles observées dans toute la population étudiée.
Tableau 3: Liste des effets indésirables selon les classes de systèmes d'organes de MedDRA

a Inclut la thrombocytopénie et la diminution de la numération plaquettaire.
b Inclut la syncope et la présyncope.
c Inclut l'encéphalopathie et l'encéphalopathie métabolique.
d Inclut la vision trouble et les défauts visuels.
e Inclut l'hypotension, l'hypotension procédurale et l'hypotension orthostatique.
f Inclut les bouffées congestives et les bouffées de chaleur.
g Inclut la dyspnée et la dyspnée d'exercice.
h Inclut la nausée et les efforts de vomissement.
i Inclut l'augmentation du taux de transaminases, l'augmentation du taux d'alanine-aminotransférase (ALAT), l'augmentation du taux d'aspartate-aminotransférase (ASAT), l'augmentation des valeurs de la fonction hépatique, l'augmentation du taux d'enzymes hépatiques.
j Inclut l'hyperbilirubinémie et l'augmentation du taux sanguin de bilirubine.
k Inclut le rash, le rash pustuleux, le rash maculopapuleux, le rash érythémateux, le rash généralisé et le rash maculeux.
l Inclut les douleurs osseuses et la coccydynie.
m Inclut l'œdème périphérique, l'œdème généralisé, l'œdème, le gonflement périphérique, la rétention hydrique, la surcharge hydrique, l'œdème périorbital et l'hypervolémie.
n Inclut la fatigue, l'asthénie et la léthargie.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Syndrome d'hyperperméabilité capillaire
Un syndrome d'hyperperméabilité capillaire a été rapporté chez 18% (40/225) des patients, avec 11% (24/225) de grade 2, 4% (10/225) de grade 3, 1 % (3/225) de grade 4, et fatals chez 1,3% (3/225). Parmi les patients qui ont repris le traitement après avoir souffert d'un événement de CLS, 1 seul patient a eu une récidive de CLS. Le délai médian jusqu'à l'apparition du CLS était court (6 jours), tous les patients sauf 3 ayant eu la première survenue de CLS durant le cycle 1. Aucun patient n'a eu la première survenue de CLS après le cycle 2. L'incidence globale du CLS était semblable chez les patients avec NCDPB (21%, 19/89), y compris 14% (12/89) de grade 2, 2% de grade 3 (2/89), 2% de grade 4 (2/89) et 3 cas fatals (3%). Les patients doivent avoir une fonction cardiaque adéquate avant l'administration d'ELZONRIS (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Hépatotoxicité
Des augmentations du taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées en tant qu'effets indésirables chez 40% (90/225) et 39% (87/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie, respectivement. Des augmentations du taux d'ALAT et d'ASAT ≥ grade 3 ont été rapportées chez 18% (40/225) et 19% (42/225) des patients, respectivement. Une augmentation du taux d'enzymes hépatiques s'est produite chez la majorité des patients pendant le cycle 1 et elle était réversible dès l'interruption de la dose (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Un délai d'apparition et une incidence similaire ont été observés chez les patients avec NCDPB, 51% (45/89) des patients ayant présenté des effets indésirables d'augmentation du taux d'ALAT et d'ASAT, avec augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT ≥ grade 3 rapportées respectivement chez 28% (25/89) et 29% (26/89). Deux patients avec NCDPB ont satisfait aux critères de laboratoire de la loi de Hy; dans les deux cas, des anomalies biologiques ont été notées pendant le cycle 1.
Anomalies hématologiques
Une thrombocytopénie a été rapportée chez 27% (60/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 35% (31/89) des patients avec NCDPB. Une thrombocytopénie de grade ≥3 a été rapportée chez 20% (46/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 26% (23/89) des patients avec NCDPB. La majorité des événements de thrombocytopénie ont été rapportés pendant le cycle 1 et le cycle 2 du traitement. Une neutropénie a été rapportée chez 8% (17/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 11% (10/89) des patients avec NCDPB, des événements de grade ≥3 ayant été rapportés chez 5% (12/225) et 8% (7/89) des patients, respectivement.
Hypersensibilité
Des réactions représentatives d'une hypersensibilité ont été rapportées chez 19% (42/225) des patients traités par ELZONRIS en monothérapie et chez 18% (16/89) des patients avec NCDPB, des événements de grade ≥3 ayant été rapportés chez 3% (6/225) et 4% (4/89) des patients, respectivement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Immunogénicité
La réponse immunitaire a été évaluée par la réactivité de liaison au sérum contre le tagraxofusp (anticorps anti-médicament; AAM) et les anticorps neutralisants par inhibition de l'activité fonctionnelle. La réponse immunitaire a été évaluée en utilisant deux immunodosages. Le premier dosage pour détecter la réactivité anti-tagraxofusp (AAM), et le second pour détecter la réactivité contre la fraction interleukine-3 (IL-3) du tagraxofusp. Deux dosages à base cellulaire ont été utilisés pour examiner la présence d'anticorps neutralisants par inhibition d'une activité fonctionnelle à base cellulaire.
Parmi les 241 patients traités avec ELZONRIS dans le cadre de quatre essais cliniques:
·96% (216/224) des patients évaluables pour la présence d'AAM préexistants au départ avant le traitement ont été confirmés positifs, dont 27% positifs pour la présence d'anticorps neutralisants. La forte prévalence d'AAM au départ était anticipée en raison de l'immunisation diphtérique.
·99% (204/205) des patients évaluables pour les AAM émergeant du traitement ont été testés positifs, la majorité d'entre eux ayant présenté une augmentation du taux d'AAM à la fin du cycle 2 d'ELZONRIS.
·92% (155/169) des patients AAM-positifs évaluables pour la présence d'anticorps neutralisants post-traitement étaient positifs pour les anticorps neutralisants.
·76% (155/205) des patients évaluables pour les anticorps anti-IL-3 émergeant du traitement ont été testés positifs, la majorité d'entre eux ayant été testés positifs au cycle 3 d'ELZONRIS.
·70% (109/155) des patients qui ont été testés positifs pour les anticorps anti-IL-3 et qui étaient évaluables pour la présence d'anticorps neutralisants étaient positifs pour les anticorps neutralisants.
Population pédiatrique
La sécurité d'ELZONRIS pour les enfants et les adolescents n'est pas été établie. Il n'existe que des données limitées issues de rapports de cas concernant des patients âgés de 2 à 16 ans (âge moyen: 15 ans). Il n'y a aucune donnée disponible pour les enfants de moins de 2 ans.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.