Propriétés/Effets

Code ATC
A10BJ02
Mécanisme d'action
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant une homologie de séquence de 94% avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme un agoniste du récepteur du GLP-1 qui se lie sélectivement au récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif, et l'active.
Comparé au GLP-1 natif, le sémaglutide présente une demi-vie prolongée d'environ une semaine, ce qui le rend approprié pour une administration sous-cutanée une fois par semaine. Le principal mécanisme de retard est la liaison à l'albumine qui entraîne une diminution de la clairance rénale et une protection contre la dégradation métabolique. Le sémaglutide est par ailleurs stabilisé contre la dégradation par l'enzyme DDP-4.
Le GLP-1 est une hormone physiologique qui agit dans la régulation de l'appétit et de l'apport calorique; le récepteur du GLP-1 est présent dans différentes zones du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit. Le sémaglutide a des effets directs sur les régions du cerveau impliquées dans la régulation homéostatique de la consommation alimentaire dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. Le sémaglutide influence le système de récompense hédonique par des effets directs et indirects sur des régions du cerveau comme le septum, le thalamus et les amygdales.
Des études cliniques montrent que le sémaglutide réduit l'absorption d'énergie, augmente la perception de la satiété, la sensation de réplétion et le contrôle de l'alimentation, atténue la sensation de faim et réduit la fréquence et l'intensité des fringales.
Des études cliniques ont par ailleurs montré que le sémaglutide réduit la glycémie en fonction du glucose en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie s'accompagne également d'un léger ralentissement de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale. Le sémaglutide réduit la sécrétion d'insuline pendant une hypoglycémie, mais ne diminue pas la sécrétion de glucagon.
Pharmacodynamique
Appétit, apport énergétique et choix alimentaire
Le sémaglutide réduit l'appétit en augmentant les sensations de satiété et de réplétion et en diminuant la faim et la prise alimentaire prospective. Après 20 semaines de traitement, l'apport énergétique d'un repas ad libitum était 35% plus faible sous Wegovy que sous placebo. Cela s'est accompagné d'un meilleur contrôle de l'alimentation, de moins de fringales (de produits laitiers et d'aliments salés), de moins d'envies de sucré et d'une préférence relativement moins marquée pour les aliments riches en graisses.
Électrophysiologie cardiaque (QTc)
L'effet du sémaglutide sur la repolarisation cardiaque a été étudié dans une étude détaillée de QTc. Le sémaglutide n'a pas prolongé l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 1,5 mg à l'état d'équilibre.
L'exposition au sémaglutide chez les sujets en surpoids ou obèses traités par Wegovy est comparable à l'exposition étudiée chez les sujets sains dans l'étude QTc sur le sémaglutide.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Wegovy pour la régulation du poids en association avec un régime hypocalorique et une activité physique accrue ont été évaluées dans quatre études de phase 3a, randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (STEP 1-4). Au total, 4684 patients (2652 randomisés pour recevoir Wegovy) ont été inclus dans les études.
Le traitement par Wegovy a permis d'obtenir une perte de poids supérieure, cliniquement pertinente et durable par rapport au placebo chez les patients souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et d'au moins une maladie concomitante liée au poids.
En outre, dans l'ensemble des essais, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % et ≥20 % sous sémaglutide par rapport au placebo.
Le traitement par Wegovy a également montré des améliorations statistiquement significatives du tour de taille et de la pression artérielle systolique par rapport au placebo. Le sémaglutide 2.4 mg a par ailleurs eu un effet globalement favorable sur les lipides plasmatiques et la CRP (marqueurs de l'inflammation) par rapport au placebo (cf. Tableaux 3 et 4).
L'efficacité s'est avérée indépendante de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, des valeurs initiales du poids corporel et de l'IMC, de la présence d'un diabète de type 2 et du degré de la fonction rénale.

FAS: Full analysis set, ETD: Estimated treatment difference, CI: Confidence interval.
Analyse des données de la période in-trial. La différence de traitement estimée et l'intervalle de confiance correspondant proviennent de l'analyse primaire. Les chiffres dans le champ inférieur sont des sujets dans le SAF.
Figure 1: Changement du poids corporel (%) entre le début de l'étude et la semaine 68
STEP 1: gestion du poids
Dans le cadre d'une étude en double aveugle de 68 semaines, 1 961 patients souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une pathologie associée liée au poids ont été randomisés pour recevoir un traitement par Wegovy ou par placebo. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et augmenté leur activité physique tout au long de l'étude. La majorité des patients avaient au moins une maladie concomitante liée au poids. Il s'agissait notamment du prédiabète (43,7%), de la dyslipidémie (37,0%), de l'hypertension (36,0%), de l'ostéoarthrose du genou ou de la hanche (15,9%), de l'apnée obstructive du sommeil (11,7%), de l'asthme/la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (11,6%), de la maladie du foie (stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) ou stéatohépatite non alcoolique (NASH)) (8,6%) et le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (6,6%).
La perte de poids est apparue tôt et s'est poursuivie pendant l'étude. À la fin du traitement (semaine 68), la perte de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (cf. Tableau 3 et Figure 1).
Tableau 3: Résultats d'une étude de 68 semaines comparant Wegovy à un placebo chez des patients souffrant d'obésité ou de surpoids et d'au moins une maladie associée au poids (STEP 1)

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) pour les abandons avec examen final («retrieved dropouts»).
Figure 2: STEP 1: variation moyenne du poids corporel (%) de la ligne de base à la semaine 68
STEP 2: Gestion du poids chez les patients atteints de diabète de type 2
Dans une étude en double aveugle de 68 semaines, 1 210 patients souffrant de surpoids ou d'obésité (IMC ≥27 kg/m2) et de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir Wegovy, le sémaglutide 1 mg une fois par semaine ou un placebo. L'étude a porté sur des patients dont le diabète était insuffisamment contrôlé (HbA1c 7-10%) et traités soit par un régime et de l'exercice physique seuls, soit par 1 à 3 antidiabétique(s) oral(ux). Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et augmenté leur activité physique tout au long de l'étude. La majorité des patients présentaient au moins deux maladies concomitantes liées au poids. Outre le diabète de type 2, il s'agissait notamment d'hypertension (69.8%), de dyslipidémie (68.0%), d'ostéoarthrose du genou ou de la hanche (19.6%), de maladie du foie (NAFLD ou NASH) (22.6%), d'apnée obstructive du sommeil (15.1%), d'asthme/BPCO (8.4%) et de SOPK (4.1%).
Le traitement par Wegovy pendant 68 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel et de l'HbA1c par rapport au placebo (cf. Tableau 4 et Figure 3).
Tableau 4: Résultats d'une étude de 68 semaines comparant Wegovy à un placebo chez des patients souffrant d'obésité ou de surpoids et de diabète de type 2 (STEP 2)

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) pour les abandons avec examen final («retrieved dropouts»).

HbA1c: hémoglobine A1c
Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) pour les abandons avec examen final («retrieved dropouts») (RD-MI).
Figure 3: STEP 2: Variation moyenne du poids corporel (kg) et du taux d'HbA1c (%) entre le début de l'étude et la semaine 68
STEP 3: Gestion du poids avec une thérapie comportementale intensive
Dans le cadre d'une étude en double aveugle de 68 semaines, 611 patients souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et d'au moins une pathologie associée liée au poids ont été randomisés pour recevoir un traitement par Wegovy ou par placebo. Pendant l'étude, tous les patients ont suivi une thérapie comportementale intensive (TCI), consistant en un régime très restrictif, une augmentation de l'activité physique et des conseils comportementaux.
La majorité des patients avaient au moins une maladie concomitante liée au poids. Il s'agissait notamment du prédiabète (49,8%), de l'hypertension (34,7%), de la dyslipidémie (34,7%), de l'ostéoarthrose du genou ou de la hanche (18,7%), de l'asthme/la BPCO (15,1%), de l'apnée obstructive du sommeil (12,6%), d'une maladie hépatique (NAFLD ou NASH) (6,1%) et du SOPK (5,5%).
Le traitement par Wegovy et IBT pendant 68 semaines a entraîné une réduction du poids corporel supérieure et cliniquement pertinente par rapport au placebo (cf. Tableau 5).
Tableau 5: Résultats d'une étude de 68 semaines comparant Wegovy à un placebo chez des patients souffrant d'obésité ou de surpoids et d'au moins une maladie concomitante liée au poids sous thérapie comportementale intensive (STEP 3)

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) des dropouts
Figure 4: STEP 3: variation moyenne du poids corporel (%) de la ligne de base à la semaine 68
STEP 4: gestion du poids à long terme
Dans le cadre d'une étude en double aveugle de 68 semaines, 902 patients souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et d'au moins une maladie associée liée au poids ont été inclus. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et augmenté leur activité physique tout au long de l'étude. De la semaine 0 à la semaine 20 (phase de run-in) tous les patients ont reçu Wegovy. À la semaine 20 (valeur de référence), 803 patients ayant atteint la dose d'entretien de 2.4 mg ont été randomisés pour poursuivre le traitement ou passer au placebo pour les 48 semaines restantes.
La majorité des patients avaient au moins une maladie concomitante liée au poids. Il s'agissait notamment du prédiabète (46.8%), de l'hypertension (37.1%), de la dyslipidémie (35.9%), de l'ostéoarthrose du genou ou de la hanche (13.3%), de l'apnée obstructive du sommeil (11.7%), de l'asthme/de la BPCO (11.5%), des hépatites (NAFLD ou NASH) (7.3%) et du SOPK (3.9%).
Les patients ayant atteint la dose d'entretien de 2.4 mg à la semaine 20 (valeur de référence) et ayant continué à recevoir Wegovy pendant 48 semaines (semaines 20 à 68) ont continué à perdre du poids et obtenu une réduction supérieure et cliniquement significative de leur poids corporel par rapport à ceux qui étaient passés au placebo (cf. Tableau 6 et Figure 4). En revanche, chez les patients passés au placebo à la semaine 20 (valeur de référence), le poids corporel a de nouveau augmenté régulièrement entre les semaines 20 et 68. Néanmoins, le poids corporel observé à la semaine 68 est resté inférieur à celui observé au début de la phase de run-in (semaine 0) (cf. Figure 4). Les patients traités par Wegovy de la semaine 0 (initiation) à la semaine 68 (fin du traitement) ont obtenu une variation moyenne du poids corporel de 17.4%, une perte de poids de ≥5%, ≥10% ≥15% ou ≥20% ayant été atteinte par 87.8%, 78.0%, 62.2% et 38.6% de ces patients, respectivement.
Tableau 6: résultats de la période randomisée de 48 semaines (semaine 20 à semaine 68) de l'étude comparant Wegovy à un placebo chez des patients souffrant d'obésité ou de surcharge pondérale et d'au moins une maladie associée liée au poids (STEP 4)

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) pour les abandons avec examen final («retrieved dropouts»).
Figure 5: STEP 4: Valeur moyenne du poids corporel (%) entre la semaine 0 et la semaine 68
Wegovy Effet sur le taux de graisse corporelle
Une sous-étude de STEP 1 (n=140) a montré, à l'aide de l'absorptiométrie à double rayon X (DEXA), que le traitement par Wegovy entraînait une réduction plus importante de la masse graisseuse que de la masse maigre, ce qui correspond à une amélioration du pourcentage de graisse corporelle après 68 semaines par rapport au placebo. De plus, cette réduction de la masse grasse totale s'est accompagnée d'une réduction de la graisse viscérale.
Sécurité cardiovasculaire
Dans l'étude SUSTAIN 6, 3 297 patients présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé et un risque élevé d'événements cardiovasculaires ont été randomisés pour recevoir du sémaglutide s. c. 0.5 mg ou 1 mg une fois par semaine ou un placebo en plus du traitement standard. La durée du traitement était de 104 semaines. L'âge moyen était de 65 ans et l'IMC moyen était de 33 kg/m2.
Le critère d'évaluation primaire était le temps écoulé entre la randomisation et la première survenue d'un événement cardiovasculaire indésirable grave (MACE): décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. L'étude était conçue comme étude de non-infériorité. Le critère pour la décision de non-infériorité était la limite supérieure de 1,8 de l'intervalle de confiance à 95% pour le MACE Hazard Ratio (HR). Le nombre total de MACE primaires était de 254, dont 108 (6.6%) sous sémaglutide et 146 (8.9%) sous placebo.
La sécurité cardiovasculaire du sémaglutide par rapport au placebo a été confirmée, le traitement par sémaglutide ayant réduit le taux de MACE de 26% par rapport au placebo, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% étant inférieure à 1,8 [HR 0,74, (0.58; 0,95) (IC à 95%)].