Propriétés/Effets

Code ATC
L01EL02
Mécanisme d'action
L'acalabrutinib est un inhibiteur de faible poids moléculaire sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule de signalisation des voies des récepteurs antigéniques des lymphocytes B (BCR) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l'adhésion, au transport et au chimiotactisme cellulaire.
L'acalabrutinib et son métabolite actif (l'ACP-5862) forment une liaison covalente avec un résidu cystéine au niveau du site actif de la BTK, entraînant ainsi l'inactivation irréversible et sélective de la BTK (CI50 ≤5nM) avec des interactions hors cible minimes. Lors d'un criblage de plus de 380 kinases mammaliennes de type sauvage, les seules autres kinases à interagir avec l'acalabrutinib et l'ACP-5862 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique ont été les tyrosines kinases BMX et ERBB4, leur interaction étant de 3 à 4 fois moins forte que celle de la BTK.
Des études non cliniques ont montré que l'acalabrutinib inhibait en aval l'activation des protéines de signalisation CD86 et CD69 médiée par la BTK et qu'il exerçait une activité minime sur d'autres cellules immunitaires (lymphocytes T et cellules NK).
Pharmacodynamique
Chez des patients atteints d'hémopathies malignes B et prenant de l'acalabrutinib à raison de 100 mg deux fois par jour, l'occupation médiane à l'état d'équilibre de la BTK de ≥95% dans le sang périphérique s'est maintenue sur 12 heures, entraînant l'inactivation de la BTK pendant l'intégralité de l'intervalle posologique recommandé.
Électrophysiologie cardiaque
Dans le cadre d'une étude spécifique de l'intervalle QT, l'administration de doses uniques d'acalabrutinib de 100 mg et de 400 mg n'a pas induit d'allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QT/QTc (soit pas de façon ≥10 ms).
Efficacité clinique
Patients atteints d'une LLC non précédemment traitée
La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ELEVATE-TN), à laquelle 535 patients ont participé. Il devait s'agir d'une LLC CD20+ active/nécessitant un traitement et diagnostiquée selon les critères IWCLL de 2008. En outre, le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes, indépendamment du facteur de croissance ou d'une aide transfusionnelle, devait être de 750 et 50 000 cellules/μl (en cas d'atteinte de la moelle osseuse de 500 et 30 000 cellules/μl). Les patients présentant une atteinte du SNC, une leucémie prolymphocytique ou une transformation de Richter étaient exclus de l'étude. Les patients ont reçu l'association CALQUENCE plus obinutuzumab, CALQUENCE en monothérapie ou l'association obinutuzumab plus chlorambucil. Des patients âgés de 65 ans ou plus ou entre 18 et 65 ans avec des maladies coexistantes (clairance de la créatinine 30-69 ml/min et/ou score CIRS-G >6) ont été inclus dans l'étude ELEVATE-TN. Les patients pouvaient recevoir en complément des antithrombotiques, à l'exception de la warfarine et des antivitamines K équivalents.
Les patients ont été répartis selon un rapport 1:1:1 dans l'un des 3 bras de traitement suivants:
·Association CALQUENCE plus obinutuzumab (CALQUENCE+G): CALQUENCE a été administré à une posologie de 100 mg deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. L'obinutuzumab a été administré à partir du Jour 1 du Cycle 2 pendant un maximum de 6 cycles de traitement. L'obinutuzumab a été administré à la posologie de 1 000 mg les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 2 puis à raison de 1 000 mg le Jour 1 des Cycles 3 à 7. Chaque cycle durait 28 jours.
·CALQUENCE en monothérapie: CALQUENCE a été administré à une posologie 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
·Association obinutuzumab plus chlorambucil (GClb): l'obinutuzumab et le chlorambucil ont été administrés pendant un maximum de 6 cycles de traitement. L'obinutuzumab a été administré à la posologie de 1 000 mg les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 1 puis à raison de 1 000 mg le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Le chlorambucil a été administré à la posologie de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 des Cycles 1 à 6. Chaque cycle durait 28 jours.
Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (oui/non), l'indice de performance ECOG (indice selon l'Eastern Cooperative Oncology Group, 0 ou 1 versus 2) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe occidentale versus autre). Après une progression confirmée de la maladie, 45 patients randomisés dans le bras GClb ont reçu CALQUENCE en monothérapie dans le cadre d'une phase de traitement croisé.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées dans les trois bras (association Calquence plus obinutuzumab [n=179], Calquence en monothérapie [n = 179] et association obinutuzumab plus chlorambucil [n = 177]): âge médian 70, 70 et 71 ans; 62%, 62% et 59,9% des participants étaient de sexe masculin; 94,4%, 92,2% et 94,4% avaient un indice de performance ECOG-PS de 0-1; le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 30,5, 24,4 et 30,7 mois; les facteurs cytogénétiques (del17p, del11q, mutation de TP53, IGHV non muté, caryotype complexe) et le stade Rai étaient généralement équilibrés.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d'après les critères IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Après un suivi médian de 28,3 mois, la SSP évaluée par l'IRC montrait une réduction statistiquement significative de 90% du risque de progression de la maladie ou de décès pour les patients atteints d'une LLC non précédemment traitée dans le bras de traitement CALQUENCE+G versus le bras de traitement GClb. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 37 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 9 (5%) dans le bras de traitement CALQUENCE+G, 11 (6,1%) dans le bras de traitement CALQUENCE en monothérapie et 17 (9,6%) dans le bras GClb. Les données d'efficacité sont présentées dans le Tableau 5.
Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ELEVATE-TN)

IC = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; NA = non atteinte; RC = rémission complète (Complete Response); Rci = rémission complète avec récupération incomplète de la numération sanguine; Rpn = rémission partielle nodulaire; RP = rémission partielle (Partial response);
*D'après l'évaluation de l'IRC
†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
Les résultats de SSP pour le traitement par CALQUENCE avec ou sans obinutuzumab étaient comparables dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté).
Une transformation de Richter est survenue chez 6 patients (3,4%) dans le bras acalabrutinib en monothérapie (et chez aucun patient dans le bras de traitement en association) pendant la phase de randomisation et chez un patient (2,2%) dans le bras chlorambucil/obinutuzumab pendant la phase croisée.
Patients atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ASCEND), à laquelle 310 patients ayant reçu au moins un traitement antérieur ont participé. Un traitement antérieur par un inhibiteur de BCL-2 (p.ex. vénétoclax), un inhibiteur du récepteur des cellules B (BCR) (p.ex. inhibiteurs de la BTK ou de la PI3K) ou une radiothérapie ou un traitement anticorps conjugué à une toxine n'était pas autorisé. Il devait s'agir d'une LLC CD20+ active/nécessitant un traitement et diagnostiquée selon les critères IWCLL de 2008. En outre, le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes, indépendamment du facteur de croissance ou d'une aide transfusionnelle, devait être de 750 et 50 000 cellules/μl (en cas d'atteinte de la moelle osseuse de 500 et 30 000 cellules/μl). Les patients présentant une atteinte du SNC, une leucémie prolymphocytique ou une transformation de Richter étaient exclus de l'étude. Les patients ont reçu soit CALQUENCE en monothérapie, soit, au choix du médecin investigateur, l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab. L'utilisation d'antithrombotiques était autorisée à l'exception de la warfarine et des antivitamines K équivalents.
Les patients ont été répartis selon un rapport 1:1 dans l'un des groupes de traitement suivants:
·CALQUENCE à raison de 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable ou
·au choix du médecin investigateur:
·idélalisib à raison de 150 mg deux fois par jour en association avec ≤8 perfusions de rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable
·bendamustine à raison de 70 mg/m2 (Jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours) en association avec le rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles
Les patients ont été stratifiés selon les facteurs suivants: statut mutationnel pour la délétion 17p (oui/non), indice de performance ECOG (indice 0 ou 1 versus 2) et nombre de traitements antérieurs (1 à 3 versus ≥4). Après une progression confirmée de la maladie, 35 patients, qui avaient été dans un premier temps traités au choix du médecin investigateur par l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab, ont reçu CALQUENCE dans le cadre d'une phase de traitement croisé.
Les caractéristiques à l'inclusion dans les deux bras (CALQUENCE en monothérapie [n = 155] ou le traitement choisi par le médecin investigateur par l'association idélalisib + rituximab ou l'association bendamustine + rituximab [n = 155]) étaient généralement équilibrées: âge médian 68 et 67 ans; 69,7% et 64,5% des participants étaient de sexe masculin; 87,7% et 86,5% avaient un indice de performance ECOG de 0-1; le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 85,3 et 79 mois; le temps médian écoulé entre le dernier traitement précédent de la LLC et la première dose était de 26,4 et 22,7 mois; les facteurs cytogénétiques (del17p, del11q, mutation de TP53, IGHV non muté, caryotype complexe) et le stade Rai étaient généralement équilibrés.
Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un IRC d'après les critères IWCLL de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Au moment de la première analyse pré-spécifiée avec un suivi médian de 16,1 mois, CALQUENCE indiquait une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par l'IRC par rapport au bras IR/BR (hazard ratio 0,31 [IC à 95% 0,20 à 0,49] p < 0,0001). Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 33 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 15 (9,7%) dans le bras CALQUENCE en monothérapie et 18 (11,6%) dans le bras de traitement comportant l'administration du traitement choisi par le médecin investigateur (association idélalisib plus rituximab ou association bendamustine plus rituximab). Dans une analyse ultérieure non pré-spécifiée, après une durée de suivi médiane de 22 mois, la SSP médiane, qui contrairement au critère d'évaluation principal a été évaluée par le médecin investigateur, n'a pas été atteinte dans le bras Calquence et était de 16,8 mois dans le bras IR/BR (hazard ratio 0,27 [IC à 95% 0,18 à 0,40]. Les données de survie globale étaient toujours immatures avec respectivement 21 (13,5%) et 26 (16,8%) événements dans le bras Calquence et le bras comparateur. Les résultats d'efficacité de l'analyse pré-spécifiée sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ASCEND)

IC = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; NA = non atteinte; RC = rémission complète (Complete Response); RP = rémission partielle (Partial Response)
*D'après l'évaluation de l'IRC
†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
Les résultats de SSP pour le traitement par CALQUENCE étaient comparables dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté).
Une transformation de Richter est survenue chez 4 patients (2,6%) dans le bras acalabrutinib en monothérapie et chez 3 patients (2,0%) dans le bras idélalisib plus rituximab/bendamustine plus rituximab lors de la phase de randomisation et chez 2 patients (5,7%) dans le bras idélalisib plus rituximab/bendamustine plus rituximab pendant la phase croisée.
Patients atteints de LCM non précédemment traité
L'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints d'un LCM non précédemment traité a été évaluée dans le cadre de l'étude ECHO, une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. 598 patients atteints d'un LCM confirmé non précédemment traité et âgés d'au moins 65 ans ont participé à l'étude ECHO. Les patients dont l'objectif de traitement était une réduction tumorale avant une greffe de cellules souches autologue étaient exclus de l'étude. La randomisation des patients a été stratifiée en fonction de la région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest versus Autres) et du score MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) simplifié (0-3 versus 4-5 versus 6-11). Des patients ont été inclus dans l'étude lors de la pandémie de COVID-19.
Les patients ont été randomisés dans 2 bras selon un rapport 1:1 et ont reçu:
·Bras CALQUENCE plus bendamustine et rituximab (CALQUENCE + BR) – CALQUENCE 100 mg a été administré deux fois par jour en continu à partir du jour 1 du cycle 1. La bendamustine, 90 mg/m2, a été administrée les jours 1 et 2 de chacun des six cycles de 28 jours par voie intraveineuse pendant 30 minutes et le rituximab, 375 mg/m2, a été administré le jour 1 de chacun des six cycles de 28 jours par voie intraveineuse. L'association CALQUENCE + BR a été administrée lors de 6 cycles de traitement au maximum (traitement d'induction).
·Bras placebo plus bendamustine et rituximab (Placebo + BR) – le placebo a été administré deux fois par jour en continu à partir du jour 1 du cycle 1. La bendamustine, 90 mg/m2, a été administrée les jours 1 et 2 de chacun des six cycles de 28 jours par voie intraveineuse pendant 30 minutes et le rituximab, 375 mg/m2, a été administré le jour 1 de chacun des six cycles de 28 jours par voie intraveineuse. L'association placebo + BR a été administrée lors de 6 cycles de traitement au maximum (traitement d'induction).
CALQUENCE ou le placebo ont été administrés en continu jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Après le traitement d'induction, les patients du bras placebo + BR ayant obtenu une réponse (rémission partielle ou rémission complète) ont reçu une dose d'entretien de rituximab de 375 mg/m2 le jour 1 d'un cycle sur deux, soit 12 doses supplémentaires au maximum jusqu'au cycle 30. Les patients randomisés dans le bras placebo + BR dont la progression de la maladie a été confirmée ont pu recevoir CALQUENCE en monothérapie à une dose de 100 mg deux fois par jour dans le cadre d'une phase de traitement croisé jusqu'à une nouvelle progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable pour la seconde fois.
L'âge médian était de 71 ans (65-86); 70,7% étaient de sexe masculin; 78,3% étaient blancs; 93,1% avaient un indice de performance ECOG entre 0 et 1. Le score MIPI simplifié était bas (0-3) chez 33,1% des patients, intermédiaire (4-5) chez 42,8% et élevé (6-11) chez 24,1%. Au total, 37,7% des patients avaient un volume tumoral ≥5 cm et 86% présentaient le stade IV de la classification de Ann Arbor. Des variantes agressives du LCM comme les formes blastoïdes et pléomorphes sont apparues chez 7,7% et 5,5% des patients, respectivement. Au total, 47,8% des patients avaient un indice Ki-67 ≥30%. Les caractéristiques initiales étaient similaires dans les deux bras de traitement.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d'après les critères de la classification de Lugano pour le LNH chez les patients atteints de LCM non précédemment traité. Les autres critèresd'évaluation de l'efficacité contrôlés en fonction de la multiplicité étaient le taux de réponse globale (TRG) évalué par l'IRC et la survie globale (SG). Le plan de l'étude sans 2e randomisation pour la phase post-traitement d'induction ne permet pas de se prononcer sur le bénéfice d'un traitement continu avec Calquence jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Pour une durée de suivi médiane de 46,1 mois dans le bras CALQUENCE + BR et de 44,4 mois dans le bras Placebo + BR, l'évaluation de la SSP par l'IRC a révélé une réduction statistiquement significative du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par CALQUENCE + BR de 27% par rapport au bras Placebo + BR.
Des écarts ont cependant été remarqués dans certains sous-groupes, aussi bien pour la SSP que pour la SG. L'écart concernant le sexe est particulièrement notable. Le HR pour la SSP chez les 423 hommes de l'étude était de 0,91 (0,68, 1,21) par rapport à 0,34 (0,19, 0,58) chez les 175 femmes, le HR correspondant pour la SG était de 1,01 (0,74, 1,38) pour les hommes et de 0,52 (0,28, 0,94) pour les femmes.
Le TRG évalué par l'IRC n'a pas montré de différence statistiquement significative entre les associations Calquence + BR et placebo + BR.
Au moment de l'analyse de la SSP, la SG médiane n'avait été atteinte dans aucun des deux bras, avec un total de 203 décès: 97 (32,4%) dans le bras CALQUENCE + BR, 106 (35,5%) dans le bras Placebo + BR. Aucune différence statistiquement significative n'a été mise en évidence entre les deux bras pour la SG: HR (IC à 95%) (stratifié) 0,86 (0,65, 1,13). Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 7. Les courbes de Kaplan-Meier de la SSP sont représentées dans la Figure 1.
Tableau 7: Résultats d'efficacité chez les patients atteints de LCM non précédemment traité dans l'étude ECHO

HR = hazard ratio, RC = rémission complète (Complete Response), RP = rémission partielle (Partial Response), n.e. – non évaluable
* Stratifié en fonction des facteurs de stratification de la randomisation: régions géographiques (Amérique du Nord, Europe de l'Ouest, Autres) et du score MIPI simplifié (risque bas [0 à 3], risque intermédiaire [4 à 5], risque élevé [6 à 11]), telles que recueillis via IXRS. Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié utilisé pour estimer le hazard ratio (IC à 95%).
‡ Test du log-rank stratifié utilisé pour estimer la valeur p.
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP selon l'évaluation par l'IRC chez les patients atteints de LCM non précédemment traité (ECHO)

Patients atteints de LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur
La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LCM ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase II multicentrique, à un seul bras, en ouvert (ACE-LY-004), à laquelle 124 patients n'ayant pas obtenu de réponse partielle avec un traitement antérieur ou ayant présenté une progression suite à un traitement antérieur ont participé. Tous les patients ont reçu CALQUENCE à raison de 100 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Aucun patient ayant reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de la BTK, par d'autres inhibiteurs de la voie de signalisation du récepteur des cellules B (inhibiteur de la phosphoinositide 3 kinase [PI3K] ou de la SYK) ou par un inhibiteur de BCL-2 n'a participé à cette étude. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par le médecin investigateur d'après les critères de la classification de Lugano pour le lymphome non hodgkinien (LNH). La durée de la réponse (DR) était une mesure de résultat supplémentaire. Les résultats d'efficacité des analyses primaire (12 mois) et finale (54 mois) sont présentés dans le Tableau 8.
Au moment de l'analyse primaire, l'âge médian était de 68 ans (intervalle: 42 à 90), 79,8% étaient de sexe masculin et 74,2% étaient blancs. Au début de l'étude, 92,8% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 46,3 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: 1 à 5), dont 17,7% avec une greffe de cellules souches antérieure. Les protocoles de traitement antérieurs les plus fréquents étaient le schéma thérapeutique à base de CHOP (51,6%) et d'ARA-C (33,9%). Au début de l'étude, 37,1% des patients présentaient au moins une tumeur dont le diamètre le plus important était ≥5 cm; 72,6% présentaient une atteinte ganglionnaire supplémentaire, dont 50,8% une atteinte de la moelle osseuse. Le score MIPI simplifié (qui prend en compte l'âge, le score ECOG ainsi que le taux initial de lactate deshydrogénase et la numération leucocytaire) était intermédiaire chez 43,5% des patients et élevé chez 16,9%.
Tableau 8. Taux de réponse globale et durée de réponse chez les patients atteints de LCM (étude ACE-LY-004) lors de l'analyse à 12 mois et à 54 mois