Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'une hémopathie maligne B. La pharmacocinétique de l'acalabrutinib est proportionnelle à la dose, et l'acalabrutinib ainsi que l'ACP-5862 présentent une pharmacocinétique presque linéaire sur un intervalle de doses de 75 à 400 mg. La modélisation pharmacocinétique de population suggère que la pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de l'ACP-5862 est comparable chez les patients atteints de différentes hémopathies malignes B. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'hémopathies malignes B (y compris lymphome à cellules du manteau (LCM) et LLC), les moyennes géométriques de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps quotidienne (ASC24h) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) pour l'acalabrutinib étaient de 1 679 ng•h/ml et 438 ng/ml, respectivement, et pour l'ACP-5862, ces valeurs étaient de 4 166 ng•h/ml et 446 ng/ml, respectivement.
Il est établi que les comprimés de CALQUENCE et les gélules de CALQUENCE sont bioéquivalents.
Absorption
Le temps médian nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (tmax) était de 0,5 heure (fourchette: 0,2 à 3,0) pour CALQUENCE et 0,75 heure (0,5 à 4,0) pour l'ACP-5862. La biodisponibilité absolue de CALQUENCE était de 25%.
Distribution
La liaison réversible aux protéines plasmatiques humaines était de 97,5% pour l'acalabrutinib et de 98,6% pour l'ACP-5862. In vitro, le ratio moyen sang/plasma était de 0,8 pour l'acalabrutinib et de 0,7 pour l'ACP-5862. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vee) était d'environ 34 litres.
Métabolisme
In vitro, l'acalabrutinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A, et dans une moindre mesure par conjugaison au glutathion et hydrolyse de la fonction amide. L'ACP-5862 est le principal métabolite mis en évidence dans le plasma, et la moyenne géométrique de son exposition (ASC) est de 2 à 3 fois plus élevée que celle de l'acalabrutinib. L'ACP-5862 est environ 50% moins puissant que l'acalabrutinib en termes d'inhibition de la BTK.
Élimination
Après une dose unique orale de 100 mg d'acalabrutinib, la moyenne arithmétique de la demi-vie terminale (t1/2) de l'acalabrutinib était de 1,6 heure (fourchette: 0,8 à 9,0 h). La moyenne arithmétique de la t1/2 du métabolite actif, l'ACP-5862, était de 6,9 heures (fourchette: 2,5 à 10,1 h).
La clairance orale (CL/F) moyenne était de 134 l/h pour l'acalabrutinib et de 22 l/h pour l'ACP-5862.
Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'acalabrutinib radiomarqué au [14C] chez des sujets sains, 84% de la dose ont été retrouvés dans les selles et 12% dans les urines, moins de 2% de la dose ayant été excrété sous forme inchangée dans les selles ou l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
D'après des analyses pharmacocinétiques de population, ni l'âge, le sexe, l'origine ethnique (Caucasiens, Afro-Américains) ni le poids corporel n'ont eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862.
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale de l'acalabrutinib est minime. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale.
D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique entre 408 sujets présentant des troubles légers de la fonction rénale (DFGe compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2, évalué d'après l'équation MDRD), 109 sujets présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m2) et 192 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur ou égal à 90 ml/min/1,73 m2). La pharmacocinétique de l'acalabrutinib n'a pas été caractérisée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <29 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Les patients présentant des taux de créatinine correspondant à plus de 2,5 fois la LSN n'ont pas été inclus dans les études cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
L'acalabrutinib est métabolisé dans le foie. Dans des études spécifiques des troubles de la fonction hépatique, l'exposition (ASC) à l'acalabrutinib a été multipliée par respectivement 1,9, 1,5 et 5,3 chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 6) (Child-Pugh A), modérés (n = 6) (Child-Pugh B) et sévères (n = 8) (Child-Pugh C) par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 6). Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente entre les sujets présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 79) ou modérés (n = 6) (bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN avec ou sans élévation d'ASAT) et les sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 613) (taux de bilirubine totale et d'ASAT normaux).