Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Dans le cadre d'études de toxicité, l'administration journalière d'acalabrutinib par voie orale pendant une période pouvant aller jusqu'à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le chien a été tolérée à des degrés d'exposition qui dépassaient l'exposition thérapeutique humaine à la dose recommandée (1,1 fois l'exposition chez les rats et 8,2 fois l'exposition chez les chiens, selon l'ASC).
Chez le rat, des effets ont été observés au niveau des reins, y compris une dégénérescence tubulaire, sur une ASC correspondant à ≥7 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain. Chez le rat, à une exposition correspondant à 4,2 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain, les effets au niveau du rein étaient réversibles et la récupération était complète. Chez le rat, à des degrés d'exposition plus élevés (correspondant à ≥6,8 fois l'exposition clinique), les effets n'étaient que partiellement réversibles.
Chez le rat, des anomalies hépatiques, y compris une nécrose hépatocytaire, dose-dépendantes et réversibles ont été observées après des expositions correspondant à ≥4,2 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain.
Chez des rats exposés à des doses correspondant à ≥6,8 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain, une toxicité cardiaque (hémorragie, inflammation et nécrose myocardique) a été observée. Ces rats sont morts pendant l'étude. La réversibilité des anomalies cardiaques n'a pas pu être évaluée, car ces anomalies ont uniquement été observées à des doses supérieures à la dose maximale tolérée (MTD). À des expositions correspondant à 4,2 fois la dose recommandée chez l'être humain, aucune toxicité cardiaque n'a été observée.
Génotoxicité/Mutagénicité
L'acalabrutinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse sur bactéries, un test d'aberrations chromosomiques in vitro et un test in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse chez la souris.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'acalabrutinib.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles à des expositions correspondant respectivement à 10 ou 9 fois l'exposition chez l'être humain (ASC) à la dose recommandée.
Dans le cadre d'une étude portant à la fois sur la fertilité et le développement embryo-fœtal réalisée chez des rates, l'acalabrutinib a été administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, de 14 jours avant l'accouplement jusqu'au jour de gestation (JG) 17. Aucun effet n'a été observé sur le développement embryo-fœtal et la survie. À des doses orales quotidiennes de 200 mg/kg chez les rates gravides, l'ASC correspondait à environ 9 fois l'ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. La présence de l'acalabrutinib et de son métabolite actif a été confirmée dans le plasma fœtal des rats.
Dans le cadre d'une étude sur le développement embryo-fœtal, réalisée chez des lapines gravides, l'acalabrutinib a été administré par voie orale à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg durant l'organogenèse (JG 6 à JG 8). Une diminution du poids des fœtus et un retard d'ossification ont été observés aux niveaux d'exposition ayant produit une toxicité maternelle (doses journalières ≥100 mg/kg) et correspondant à environ 2,4 fois l'exposition atteinte chez l'être humain à la dose recommandée. Dans le cadre d'une étude de reproduction conduite chez le rat, une dystocie (mise bas prolongée/difficile) a été observée à des expositions correspondant à >2,3 fois l'exposition clinique atteinte avec 100 mg deux fois par jour.
L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes.
Dans le cadre d'une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l'acalabrutinib a été administré par voie orale à des animaux gravides pendant l'organogenèse, la parturition et la lactation à des doses de 50, 100 et 150 mg/kg/jour. À des doses ≥100 mg/kg/jour, une dystocie (contractions prolongées ou fortes contractions) et une mortalité des jeunes rats ont été observées. À la dose de 100 mg/kg/jour chez les rates gravides, l'ASC correspondait à environ 2 fois l'ASC observée chez les patients ayant reçu environ 100 mg toutes les 12 heures. Dans la génération F1, à des doses de 150 mg/kg/jour, des papilles rénales sous-développées ont été également observées, l'ASC correspondait à environ 5 fois l'ASC des patients ayant reçu environ 100 mg toutes les 12 heures.