Effets indésirablesLe profil de sécurité global de l'acalabrutinib se base sur les données groupées de 1 478 patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu l'acalabrutinib en monothérapie et sur les données groupées de 520 patients qui ont été traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab (n = 223 patients) ou en association avec la bendamustine plus rituximab (n = 297 patients). La durée médiane du traitement par CALQUENCE était de 28,2 mois en monothérapie et de 49,7 mois pour le traitement en association.
CALQUENCE en monothérapie
Chez les patients traités par CALQUENCE en monothérapie, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: diminution de l'hémoglobine (47,4%), diminution du nombre absolu de neutrophiles (43,9%), diminution des plaquettes (36,9%), diarrhée (36,7%), céphalées (36,5%), douleurs musculo-squelettiques (31,9%), ecchymose (30,9%), infection des voies aériennes supérieures (25,8%), toux (25,2%), arthralgie (24,0%), fatigue (23,6%), nausées (21,8%), leucopénie (20,8%),, éruption (20,3%), contusion (20,2%), neutropénie (19,4%), second cancer primitif (17,6%),anémie (17,1%), sensation d'étourdissement /vertiges (16,5%), hémorragie/hématome (16,3%), pneumonie (15,8%), constipation (15,2%), douleur abdominale (14,5%), vomissements (14,0%), thrombopénie (11,5%), sinusite (11,4%) et hypertension artérielle (11,2%).
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: diminution du nombre absolu de neutrophiles (24%), leucopénie (18,2%), neutropénie (17,5%), diminution de l'hémoglobine (10,8%), diminution des plaquettes (9,5%), anémie (9,5%), pneumonie (8,7%), second cancer primitif (6,7%), thrombopénie (6,2%) et second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire (5,5%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥1%) comprenant également des événements létaux étaient les suivants: infections, dont la pneumonie (8,3%) et le sepsis (2,8%), et les seconds cancers primitifs (7,1%) ainsi que les hémorragies/hématomes (2,8%), la leucopénie (2,2%), la neutropénie (2,2%) et l'anémie (2,7%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Des réductions de dose en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 5,9% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 15,8% des patients. Il s'agissait le plus fréquemment de cas de pneumonie (0,8%), de COVID-19 (0,6%), de pneumonie due à la COVID-19 (0,5%) et de thrombopénie (0,4%).
CALQUENCE en association
Chez les 520 patients traités par CALQUENCE en association, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: diminution du nombre absolu de neutrophiles (69,8%), diminution de l'hémoglobine (66,7%), diminution des plaquettes (60,2%), leucopénie (48,7%), neutropénie (46,0%), diarrhée (42,5%), douleurs musculo-squelettiques (42,1%), nausées (37,7%), éruption (36,3%), céphalées (36,0%), fatigue (31,2%), toux (30,8%), arthralgie (27,9%), ecchymose (26,9%), infection des voies aériennes supérieures (26,7%), vomissements (24,8%), constipation (24,4%), sensation d'étourdissement/vertiges (23,7%), contusion (20,6%), second cancer primitif (20,4%), anémie (20,2%), thrombopénie (19,8%), hémorragie/hématome (19,0%), douleur abdominale (16,0%), pneumonie (15,4%), hypertension artérielle (14,4%), infection des voies urinaires (14,0%), cancer cutané non mélanocytaire (12,5%), second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire (11,3%), infections à herpèsvirus (11,3%), sinusite (11,2%), rhinopharyngite (10,4%) et asthénie (10,0%). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: diminution du nombre absolu de neutrophiles (48,5%), leucopénie (44,0%), neutropénie (42,1%), diminution des plaquettes (15,6%), diminution de l'hémoglobine (10,6%), thrombopénie (9,4%), anémie (8,5%), second cancer primitif (8,1%), pneumonie (8,1%), éruption (6,3%), second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire (6,0%) et hypertension artérielle (5,4%).
Dans les analyses groupées des patients traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab (n = 223), une fréquence globale plus élevée des effets indésirables suivants a été observée par rapport aux patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n =1 040): infections (74 vs 66,7%), y compris infections de grade ≥3, (21,5 vs 17,6%), infections des voies aériennes supérieures (31,4 vs 22%) et autres infections très fréquentes, affections musculo-squelettiques et systémiques (58,3 vs 51,6%), principalement arthralgie (26,9 vs 19,1%) et douleurs aux extrémités (13,9 vs 8,9%), fatigue (30,5 vs 21,3%), contusion (27,4 vs 21,7%), sensation d'étourdissement (23,8 vs 13,4%) et chutes (14,8 vs 7,9%). La fréquence globale des effets indésirables ≥ grade 3 (70,4 vs 54,1%) était dans le groupe de traitement en association également plus élevée par rapport au groupe en monothérapie et principalement due à une incidence plus élevée de neutropénie de grade ≥3 (23,8 vs 11,2%). De plus, des taux plus élevés avec une différence de PT ≥10% ont été observés pour la neutropénie (25,1 vs 12,3%), les réactions liées à la perfusion (19,3 vs 0,8%) et l'éruption maculo-papuleuse (17 vs 4,9%).
Les effets indésirables observés lors des études cliniques chez les patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie vs traitement associant l'acalabrutinib et d'autres médicaments (obinutuzumab ou acalabrutinib avec l'association bendamustine plus rituximab) sont indiqués dans le Tableau 4.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents figurant en premier. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable selon la convention CIOMS III est définie de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4. Effets indésirables* des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 478) ou en association avec d'autres médicaments (n = 520)
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SOC MedDRA
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Terme MedDRA
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Descripteur CIOMS/Fréquence globale
tous grades CTCAE [fréquence des événements de grade CTCAE ≥3]†
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Monothérapie
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Traitement en association
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Infections et infestations
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Infection des voies aériennes supérieures
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Très fréquents (25,8%) [1,2%]
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Très fréquents (26,7%) [1,2%]
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Sinusite
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Très fréquents (11,4%) [0,4%]
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Très fréquents (11,2%) [0,4%]
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Pneumonie
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Très fréquents (15,8%) [8,7%]
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Très fréquents (15,4%) [8,1%]
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Infection des voies urinaires
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Fréquents (9,9%) [1,8%]
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Très fréquents (14,0%) [1,5%]
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Rhinopharyngite
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Fréquents (8,3%) [0%]
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Très fréquents (10,4%) [0,2%]
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Bronchite
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Fréquents (9,7%) [0,6%]
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Fréquents (9,8%) [0,6%]
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Infections à herpèsvirus1
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Fréquents (8,9%) [0,9%]
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Très fréquents (11,3%) [1,3%]
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Sepsis1
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Fréquents (3,2%) [3,0%]
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Fréquents (4,8%) [4,8%]
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Infections à Aspergillus1
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Occasionnels (0,3%) [0,2%]
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Très rares (0%) [0%]
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Réactivation de l'hépatite B
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Occasionnels (0,4%) [0,3%]
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Fréquents (1,2%) [0,2%]
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées6
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Second cancer primitif2
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Très fréquents (17,6%) [6,7%]
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Très fréquents (20,4%) [8,1%]
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Second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire3
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Fréquents (9,7%) [5,5%]
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Très fréquents (11,3%) [6,0%]
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Cancer cutané non mélanocytaire
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Fréquents (9,9%) [1,4%]
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Très fréquents (12,5%) [2,3%]
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Affections hématologiques et du système lymphatique
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Neutropénie1
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Très fréquents (19,4%) [17,5%]
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Très fréquents (46,0%) [42,1%]
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Anémie1
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Très fréquents (17,1%) [9,5%]
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Très fréquents (20,2%) [8,5%]
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Thrombopénie1
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Très fréquents (11,5%) [6,2%]
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Très fréquents (19,8%) [9,4%]
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Leucopénie1
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Très fréquents (20,8%) [18,2%]
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Très fréquents (48,7%) [44,0%]
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Lymphocytose
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Occasionnels (0,5%) [0,3%]
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Occasionnels (0,6%) [0,2%]
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Diminution du nombre absolu de neutrophiles7
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Très fréquents (43,9%) [24,0%]
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Très fréquents (69,8%) [48,5%]
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Diminution de l'hémoglobine7
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Très fréquents (47,4%) [10,8%]
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Très fréquents (66,7%) [10,6%]
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Diminution des plaquettes7
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Très fréquents (36,9%) [9,5%]
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Très fréquents (60,2%) [15,6%]
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
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Syndrome de lyse tumorale
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Occasionnels (0,5%) [0,4%]
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Fréquents (1,5%) [1,5%]
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Affections du système nerveux
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Céphalées
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Très fréquents (36,5%) [1,2%]
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Très fréquents (36,0%) [1,3%]
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Sensation d'étourdissement/vertiges1
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Très fréquents (16,5%) [0,3%]
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Très fréquents (23,7%) [1,0%]
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Affections cardiaques
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Fibrillation/flutter auriculaires4
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Fréquents (7,4%) [2,3%]
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Fréquents (7,1%) [3,1%]
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Affections vasculaires
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Hématomes1
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Très fréquents (30,9%) [0%]
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Très fréquents (26,9%) [0,2%]
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Contusion
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Très fréquents (20,2%) [0%]
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Très fréquents (20,6%) [0%]
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Pétéchies
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Fréquents (8,9%) [0%]
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Fréquents (6,2%) [0%]
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Ecchymoses
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Fréquents (5,7%) [0%]
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Fréquents (3,1%) [0,2%]
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Hémorragie/hématome1
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Très fréquents (16,3%) [3,2%]
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Très fréquents (19,0%) [2,5%]
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Hémorragie gastro-intestinale
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Occasionnels (0,6%) [0,5%]
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Occasionnels (0,4%) [0,4%]
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Hémorragie intracrânienne
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Occasionnels (0,3%) [0,2%]
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Très rares (0%) [0%]
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Épistaxis
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Fréquents (8,0%) [0,3%]
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Fréquents (6,3%) [0%]
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Hypertension artérielle
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Très fréquents (11,2%) [4,7%]
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Très fréquents (14,4%) [5,4%]
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
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Toux
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Très fréquents (25,2%) [0,4%]
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Très fréquents (30,8%) [0,4%]
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Affections gastro-intestinales
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Diarrhée
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Très fréquents (36,7%) [2,6%]
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Très fréquents (42,5%) [4,6%]
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Nausées
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Très fréquents (21,8%) [0,8%]
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Très fréquents (37,7%) [0,8%]
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Constipation
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Très fréquents (15,2%) [0,1%]
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Très fréquents (24,4%) [0,6%]
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Douleur abdominale1
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Très fréquents (14,5%) [1,2%]
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Très fréquents (16,0%) [2,1%]
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Vomissements
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Très fréquents (14,0%) [0,7%]
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Très fréquents (24,8%) [1,0%]
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané
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Éruption1
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Très fréquents (20,3%) [0,9%]
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Très fréquents (36,3%) [6,3%]
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Affections musculo-squelettiques et systémiques
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Douleurs musculo-squelettiques5
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Très fréquents (31,9%) [1,8%]
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Très fréquents (42,1%) [3,3%]
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Arthralgie
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Très fréquents (24,0%) [0,9%]
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Très fréquents (27,9%) [1,3%]
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration
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Fatigue
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Très fréquents (23,6%) [2,0%]
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Très fréquents (31,2%) [2,5%]
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Asthénie
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Fréquents (7,0%) [0,9%]
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Très fréquents (10,0%) [0,8%]
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*D'après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute).
1 Inclut de multiples termes d'effets indésirables.
2 Les seconds cancers primitifs étaient définis par la SMQ Tumeurs malignes (y compris la SMQ Tumeurs hématologiques et la SMQ Tumeurs non hématologiques), par la SMQ Lymphomes malins [terme étroit] et par la SMQ Syndrome myélodysplastique [terme étroit].
3 Les seconds cancers primitifs (excepté le cancer cutané non mélanocytaire) étaient définis par les critères pour les seconds cancers primitifs, excepté les termes préférentiels (PT) sous le terme de haut niveau «Tumeurs cutanées malignes et non précisées (excepté les mélanomes)».
4 Inclut tous les PT avec les fibrillations auriculaires ou le flutter auriculaire.
5 Inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, troubles musculo-squelettiques, syndrome myofascial douloureux, douleurs cervicales, douleurs aux extrémités, myalgie, douleurs du rachis.
6 Inclut des événements survenus au terme de la phase d'annonce dans le cadre des études.
7 Variations des paramètres biologiques dues au traitement.
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Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité a été rapportée, principalement sous forme d'élévation des transaminases, chez des patients qui recevaient Calquence. Des cas d'hépatotoxicité sévères ont également été observés. Un lien de causalité entre Calquence et l'hépatotoxicité/les élévations des transaminases n'a pas été établi.
Syncopes et chutes
Des syncopes et des chutes ont été observées chez des patients traités par Calquence au cours des études cliniques et après la mise sur le marché (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Patients âgés
Sur les 1 478 participants des études cliniques sur CALQUENCE en monothérapie, 42,2% avaient ≥65 ans et <75 ans et 20,6% avaient ≥75 ans. Chez les patients de 75 ans ou plus, les événements indésirables de grade ≥3 étaient plus fréquents (77,4%) que chez les patients ≥65 ans et <75 ans (68,4%) ou que les patients âgés de moins de 65 ans (59,3%). Des taux plus élevés ont été observés chez les patients de 75 ans ou plus par comparaison avec les deux autres groupes d'âge pour la pneumonie tous grades confondus (19,7%, 15,9% et 13,5%), y compris la pneumonie de grade ≥3 (14,4%, 8,2% et 6,0%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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