Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA03, immunosuppresseurs sélectifs.
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Atgam est composé d'anticorps qui se lient à de nombreuses protéines diverses sur la surface des lymphocytes. Atgam se lie également aux granulocytes, aux thrombocytes et aux cellules médullaires. Le mécanisme de l'immunosuppression induite par Atgam n'a pas été déterminé. Des données publiées indiquent que le mécanisme principal est la déplétion des lymphocytes circulants, qui exerce un effet maximal sur les lymphocytes T. La déplétion des lymphocytes peut être due à une lyse dépendante du complément et/ou à une apoptose induite par une activation. De plus, l'immunosuppression peut être médiée par la liaison des anticorps aux lymphocytes, ce qui entraîne une activation partielle et une induction de l'anergie des lymphocytes T.
Le mécanisme du traitement par Atgam dans l'anémie aplasique est attribué à ses actions immunosuppressives. En outre, Atgam stimule directement la croissance des cellules souches hématopoïétiques et la libération de facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l'interleukine 3 et le facteur stimulant les lignées de granulocytes/monocytes.
Efficacité clinique
L'utilisation d'Atgam pour le traitement d'une anémie aplasique modérée à sévère est basée sur 5 études cliniques ainsi que des rapports publiés.
Atgam a été étudié dans 5 essais cliniques impliquant un total de 332 patients atteints d'anémie aplasique, lesquels étaient évaluables en termes d'efficacité, y compris des patients atteints d'anémie aplasique et présentant une étiologie immunitaire idiopathique ou suspectée, une étiologie secondaire y compris une post-hépatite, une grossesse, une hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ainsi que d'autres causes. Parmi ces patients, 252 ont été traités par Atgam 160 mg/kg, administré en doses équitablement réparties sur 4, 8 ou 10 jours. 115 patients (46%) ont reçu Atgam comme seul immunosuppresseur, tandis que 137 patients (54%) ont reçu de la CsA de manière concomitante.
Le taux de réponse dans les différentes études a varié entre 39% et 68%, les taux les plus élevés étant observés dans les études les plus récentes incluant la CsA (voir Tableau 2). Atgam a induit des cas de récupération hématologique partielle ou totale, ainsi que d'amélioration de la survie chez des patients atteints d'anémie aplasique dont l'étiologie immunitaire est connue ou suspectée et qui ne sont pas éligibles à une greffe de moelle osseuse.
160 mg/kg (dose totale), administrés pendant 8 ou 10 jours - Étude 3-197, Étude 3-198, Étude 5000
Dans 3 études cliniques contrôlées finalisées dans les années 1980, 115 patients évaluables atteints d'anémie aplasique modérée (Étude 3-197 et Étude 5000) à sévère (dans les 3 études), qui n'étaient pas candidats à une greffe de moelle osseuse, ont reçu 160 mg/kg d'eATG pendant 8 jours ou 10 jours; l'âge des patients se situait entre 1 et 76 ans. Dans ces trois études, les taux de réponse hématologique pour les patients traités par eATG se situaient entre 39% et 52% et les taux de survie étaient d'au moins 50%.
Il est recommandé de traiter les patients atteints d'anémie aplasique modérée par Atgam s'ils sont dépendants des transfusions, s'ils saignent, s'ils présentent une infection ou s'ils doivent être traités pour des raisons de mode de vie.
160 mg/kg (dose totale), administrés pendant 4 jours - Scheinberg 2009
Au total, 77 patients âgés de 4 à 78 ans atteints d'anémie aplasique sévère ont participé à une étude prospective randomisée comparant l'association eATG/CsA/sirolimus au traitement immunosuppresseur standard par eATG/CsA. 35 patients ont reçu l'association eATG/CsA/sirolimus et 42 patients ont reçu un traitement standard par eATG/CsA. L'ATG équine a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 40 mg/kg de PC/jour pendant 4 jours. La CsA a été administrée à la dose de 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour pour les enfants de moins de 12 ans) pendant 6 mois. Sur la base de la randomisation, le sirolimus a été administré par voie orale à une dose de 2 mg/jour pour les adultes et de 1 mg/m2/jour pour les enfants (<40 kg) pendant 6 mois. Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse hématologique à 3 mois, défini comme la non-réponse aux critères d'anémie aplasique sévère.
Après une analyse intermédiaire prévue de 30 patients évaluables dans chaque bras de l'étude, aucun autre patient n'a été inclus dans le bras de l'étude eATG/CsA/sirolimus, car la puissance conditionnelle (conditional power) pour le rejet de l'hypothèse nulle était inférieure à 1%. Le taux de réponse global à 3 mois était de 37% dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 57% dans le groupe eATG/CsA, et à 6 mois de 51% dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 62% dans le groupe eATG/CsA. Le taux de survie globale à 3 ans était de 97% chez les patients du bras eATG/CsA/sirolimus et de 90% chez ceux du bras eATG/CsA. Voir Tableau 2 pour des informations supplémentaires.
Scheinberg 2011
Au total, 120 patients non prétraités (60 par bras de l'étude) atteints d'anémie aplasique sévère et âgés de 2 à 77 ans ont été randomisés pour recevoir soit une dose d'eATG de 40 mg/kg de PC/jour pendant 4 jours, soit de la globuline anti-thymocyte de lapin (rabbit ATG, rATG) à une dose de 3.5 mg/kg/jour pendant 5 jours. Chaque bras de traitement comportait également l'administration de CsA à raison de 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour pour les enfants âgés de moins de 12 ans), administrée pendant au moins 6 mois en 2 doses uniques toutes les 12 heures, la dose étant ajustée de manière à maintenir un taux résiduel de 200 à 400 ng/ml. Le critère d'évaluation principal était la réponse hématologique à 6 mois, définie comme la non-réponse aux critères de l'anémie aplasique sévère.
Le taux de réponse hématologique observé à 6 mois était de 68% en faveur de l'eATG contre 37% pour le rATG (p<0.001). Les deux schémas de traitement différaient significativement par rapport au taux de survie globale à 3 ans: 96% dans le groupe eATG en comparaison de 76% dans le groupe rATG (p=0.04) lorsque les données ont été censurées au moment de la transplantation de cellules souches, et 94% en comparaison de 70% (p=0.008) dans les groupes respectifs lorsque les transplantations de cellules souches n'ont pas été censurées. Voir Tableau 2 pour des informations supplémentaires.
Tableau 2: Études cliniques déterminantes portant sur Atgam pour le traitement de l'anémie aplasique, 160 mg/kg (dose totale), administrés pendant 4 jours

Les anticorps anti-IgG équins ont été évalués dans deux études cliniques menées chez des patients transplantés rénaux traités par Atgam; 9% à 37% des patients traités présentaient des niveaux détectables d'anticorps anti-IgG équins. On ignore quelle est l'incidence d'une formation d'anticorps dirigés contre l'immunoglobuline G équine chez les patients atteints d'anémie aplasique ainsi que leur potentiel de neutralisation. La signification clinique de ces données n'a pas encore été déterminée.
Enfants et adolescents
Des données d'études publiées de différentes conceptions indiquent que l'efficacité d'Atgam chez les enfants et les adolescents atteints d'anémie aplasique est similaire à celle observée chez les adultes lorsqu'ils sont traités à des doses comparables à celles des adultes pour la même durée de traitement.
Cependant, la réponse hématologique chez les enfants âgés de 2 à 11 ans dans la sous-population des patients pédiatriques atteints d'anémie aplasique très sévère, basée sur les données d'un programme d'utilisation compassionnelle (compassionate use) des médicaments, pourrait être moins efficace en comparaison des enfants plus âgés et des patients adultes atteints d'anémie aplasique très sévère.