Interactions

Le ticagrélor est essentiellement un substrat du cytochrome CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP3A4. Le ticagrélor est aussi un substrat et un inhibiteur faible de la PGP et il peut augmenter l'exposition aux substrats de la PGP.
Effets d'autres médicaments sur le ticagrélor
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrélor a multiplié par 2.4 la Cmax du ticagrélor et par 7.3 son aire sous la courbe (AUC). La Cmax et l'AUC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89 % et 56 %. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) ont probablement des effets similaires, et leur administration concomitante avec Ticagrelor-Mepha est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4: L'administration concomitante de diltiazem avec le ticagrélor a augmenté de 69 % la Cmax du ticagrélor et de 174 % son AUC, et a diminué la Cmax du métabolite actif de 38 %, alors que son AUC est restée inchangée. Une dose unique de 90 mg de ticagrélor n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques du diltiazem. Les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple amprénavir, aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil et jus de pamplemousse) auraient probablement des effets similaires et peuvent donc également être co-administrés avec Ticagrelor-Mepha.
Ciclosporine (inhibiteur de la PGP et du CYP3A)
L'administration concomitante de ciclosporine (600 mg) avec le ticagrélor a augmenté de 130 % la Cmax du ticagrélor et de 183 % son AUC. L'AUC du métabolite actif était augmentée de 33 % en présence de ciclosporine et la Cmax diminuée de 15 %. Le ticagrélor n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique de la ciclosporine.
Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de rifampicine avec le ticagrélor a diminué de 73 % la Cmax du ticagrélor et de 86 % son AUC. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et son AUC a diminué de 46 %. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient également diminuer l'exposition au ticagrélor et limiter ainsi son efficacité.
Autres
Les études d'interactions pharmacologiques ont montré que l'administration concomitante du ticagrélor avec l'héparine, l'énoxaparine et l'AAS n'a aucun effet sur les taux plasmatiques du ticagrélor ou de son métabolite actif. Si cliniquement indiqué, les médicaments altérant l'hémostase doivent être administrés avec prudence en association avec Ticagrelor-Mepha (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante de Ticagrelor-Mepha avec des inhibiteurs puissants de la PGP (par exemple vérapamil, quinidine, ciclosporine) qui pourraient augmenter l'exposition au ticagrélor. Si cliniquement indiquée, leur administration concomitante doit être réalisée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Une exposition retardée ou réduite aux inhibiteurs du P2Y12 par voie orale, y compris le ticagrélor et son métabolite actif, a été rapportée chez des patients traités par la morphine (environ 35 % de réduction avec le ticagrélor). Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et donc s'appliquer à d'autres opioïdes. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue.
Effets du ticagrélor sur d'autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Le ticagrélor est un inhibiteur faible du CYP3A4. Une administration concomitante de Ticagrelor-Mepha et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple cisapride ou alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, puisque le ticagrélor peut augmenter l'exposition à ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
Simvastatine: l'administration concomitante du ticagrélor avec la simvastatine a augmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son AUC, et elle a augmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son AUC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.
L'administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg par jour pourrait causer des effets indésirables de la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine en dose unique de 80 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrélor. Il est possible que le ticagrélor ait des effets similaires sur la lovastatine. L'administration concomitante de Ticagrelor-Mepha avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Atorvastatine: l'administration concomitante d'atorvastatine et de ticagrélor a augmenté de 23 % la Cmax de l'atorvastatine acide et de 36 % son AUC. Des augmentations comparables de l'AUC et de la Cmax ont été observées pour tous les métabolites de l'atorvastatine acide. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Un effet similaire sur les autres statines métabolisées par CYP3A4 ne peut pas être exclu. 93 % des patients traités au ticagrélor dans le cadre de l'étude PLATO prenaient différentes statines sans que cette association ait donné lieu à des réserves de sécurité concernant la prise de statines chez cette cohorte.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9
Tolbutamide
L'administration concomitante de ticagrélor avec le tolbutamide n'a pas modifié les concentrations plasmatiques respectives de ces médicaments. Une dose unique de 500 mg de tolbutamide n'a pas eu d'influence sur le taux plasmatique de ticagrélor, ce qui suggère que le ticagrélor n'est pas un inhibiteur du CYP2C9 et qu'une interférence avec les médicaments métabolisés par le CYP2C9 comme la warfarine et le tolbutamide est peu probable.
Des interactions pharmacodynamiques avec des antagonistes de la vitamine K ne peuvent cependant pas être exclues (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante de ticagrélor, de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol d'environ 20 %, mais n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu sur l'efficacité contraceptive du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors d'une administration concomitante de Ticagrelor-Mepha.
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 – venlafaxine
L'administration concomitante de ticagrélor et de venlafaxine n'a influencé ni l'AUC ni la Cmax de l'O-desméthylvenlafaxine ni l'AUC de la venlafaxine. La Cmax de la venlafaxine était augmentée de 22 % après l'administration d'une dose unique de ticagrélor. La venlafaxine n'avait aucune influence sur la concentration plasmatique du ticagrélor. Ces résultats indiquent que le ticagrélor n'est pas un inhibiteur du CYP2D6 et qu'il est improbable que le ticagrélor influence le métabolisme de médicaments métabolisés par le CYP2D6 comme la venlafaxine ou le métoprolol.
Substrats de la glycoprotéine P (PGP)
L'administration concomitante de ticagrélor a augmenté de 75 % la Cmax de la digoxine et de 28 % son AUC. La Cmin moyenne de la digoxine a été augmentée d'environ 30 % – et chez certains patients multipliée par deux – lors de l'administration concomitante de ticagrélor. En présence de digoxine, la Cmax et l'AUC du ticagrélor et de son métabolite actif n'ont pas été modifiées. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est donc recommandée lors de l'administration concomitante de Ticagrelor-Mepha avec des médicaments substrats de la PGP à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou la ciclosporine.
Autres traitements concomitants
Rosuvastatine
Le ticagrélor peut avoir une influence sur l'élimination rénale de la rosuvastatine et augmente ainsi le risque d'accumulation de rosuvastatine. Dans certains cas, l'utilisation concomitante du ticagrélor et de la rosuvastatine a entraîné une diminution de la fonction rénale, un taux de CPK accru et une rhabdomyolyse; le mécanisme exact en est inconnu.
En raison d'observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, Ticagrelor-Mepha doit être administré avec précaution en cas d'association avec des médicaments connus pour induire des bradycardies (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante de médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96 % de patients traités aux bêtabloquants, 33 % traités aux inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, 4 % traités à la digoxine).
Dans des études cliniques, le ticagrélor a été fréquemment administré à long terme en même temps que les médicaments suivants selon les besoins et les maladies concomitantes: AAS, inhibiteurs de la pompe à protons, statines, bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Le ticagrélor a été administré pour de courtes périodes en association avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire et des inhibiteurs de la GpIIb/IIIa. On n'a pas observé de signes d'effets indésirables cliniquement significatifs avec ces divers médicaments.
En raison d'interactions pharmacodynamiques potentielles, toute administration concomitante de Ticagrelor-Mepha avec des médicaments connus pour altérer l'hémostase doit être réalisée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
En raison de rapports de saignements cutanés anormaux sous ISRS (par exemple paroxétine, sertraline et citalopram), Ticagrelor-Mepha doit être administré avec précaution en cas d'association avec les ISRS car cela peut augmenter le risque de saignement.