Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du ticagrélor est rapide, avec un tmax médian d'environ 1.5 heure. La formation du métabolite principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrélor est rapide, avec un tmax médian d'environ 2.5 heures. Après administration orale du ticagrélor 90 mg à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l'AUC de 3451 ng*h/ml. Les rapports métabolite/substance mère sont de 0.28 pour Cmax et de 0.42 pour l'AUC.
La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrélor a été estimée à 36 % (spectre de 25.4 % à 64.0 %). L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21 % de l'AUC du ticagrélor et à une diminution de 22 % de la Cmax du métabolite actif, mais n'a eu d'effet ni sur la Cmax du ticagrélor, ni sur l'AUC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime. Ainsi, le ticagrélor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrélor et son métabolite actif sont des substrats de la PGP.
Les comprimés de ticagrélor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125 % pour le ticagrélor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0.5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrélor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
Distribution
Le volume de distribution du ticagrélor à l'état l'équilibre est de 87.5 l. Le ticagrélor et son métabolite actif se lient fortement aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %).
Métabolisme
Le CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable du métabolisme du ticagrélor et de la formation du métabolite actif. Les interactions du ticagrélor et de son métabolite actif avec les autres substrats du CYP3A vont de l'activation à l'inhibition. Le ticagrélor et son métabolite actif sont de faibles inhibiteurs de la glycoprotéine P. Le ticagrélor est un inhibiteur de la BCRP.
Le métabolite principal du ticagrélor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40 % de celle du ticagrélor.
Élimination
La voie d'élimination principale du ticagrélor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrélor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84 % (57.8 % dans les fèces, 26.5 % dans l'urine). Les quantités de ticagrélor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1 % de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t1/2 moyenne a été d'environ 6.9 heures (fourchette de 4.5 à 12.8 heures) pour le ticagrélor et de 8.5 heures (fourchette de 6.5 à 12.8 heures) pour le métabolite actif.
Linéarité/non-linéarité
Le ticagrélor a une pharmacocinétique linéaire et l'exposition au ticagrélor et à son métabolite actif (AR-C124910XX) est approximativement proportionnelle à la dose dans le domaine des doses thérapeutiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La Cmax et l'AUC du ticagrélor ont été supérieures de respectivement 12 % et 23 % chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ticagrélor n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et il n'y a pas d'informations pharmacocinétiques disponibles sur les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
L'exposition au ticagrélor a été inférieure d'environ 20 % et à son métabolite actif supérieure d'environ 17 % chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale terminale, l'AUC et la Cmax après administration de 90 mg du ticagrélor sur une journée sans dialyse étaient respectivement de 38 % et 51 % plus élevées par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l'exposition était observée lorsque le ticagrélor était administré immédiatement avant la dialyse (respectivement 49 % et 61 %), ce qui montre que le ticagrélor n'est pas dialysable. L'exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure (AUC 13 – 14 % et Cmax 17 – 36 %). L'effet IPA du ticagrélor était indépendant de la dialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale et était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale.
Patients âgés
Une exposition plus élevée au ticagrélor (environ 63 % pour la Cmax et 52 % pour l'AUC) et au métabolite actif (environ 60 % pour la Cmax et 48 % pour l'AUC) a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) en comparaison avec aux patients plus jeunes. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
Les données cliniques dans la population pédiatrique sont limitées. Le ticagrélor n'est pas indiqué dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Origine ethnique
Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39 % par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de ticagrélor de 18 % plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) au ticagrélor chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40 % (20 % après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.
Sexe
Une exposition plus élevée au ticagrélor et au métabolite actif a été observée chez la femme par rapport à l'homme. Les différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.