Pharmacocinétique

Absorption
L'alitrétinoïne est un composé de faible solubilité, faible perméabilité et faible biodisponibilité variable. L'absorption gastro-intestinale de l'alitrétinoïne administrée à jeun n'est pas fiable. L'exposition systémique est plus que doublée si le médicament est pris avec un repas riche en graisses.
Pour atteindre une exposition maximale, l'alitrétinoïne doit par conséquent être administrée une fois par jour avec un repas principal, de préférence toujours à la même heure.
Après l'administration de 30 mg d'alitrétinoïne 1x par jour avec un repas ayant une teneur en graisses de 40%, le Tmax médian était de 4 heures, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne était de 177 ng/mL et l'exposition (AUC(0τ)) moyenne était de 405 ng*h/mL.
Pour les doses uniques allant de 5 à 150 mg, on observe une augmentation dose-dépendante de la Cmax et de l'AUC de l'alitrétinoïne. Pour les doses journalières de 10 mg à 30 mg (administrées une fois par jour), l'AUC de l'alitrétinoïne augmente de façon proportionnelle à la dose. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose.
Distribution
L'alitrétinoïne se lie aux protéines plasmatiques à 99,1%. On estime que le volume de distribution de l'alitrétinoïne est supérieur au volume extracellulaire (>14 litres), mais inférieur au volume d'eau corporelle totale.
Métabolisme
L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes 2C9, 2C8 et 3A4 du CYP450 et transformée en 4-oxo-alitrétinoïne. Les deux composés sont soumis à une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et en leurs dérivés 4-oxo. Après l'administration d'alitrétinoïne par voie orale, le métabolite actif le plus présent dans la circulation est la 4-oxo-alitrétinoïne, dont l'AUC atteint >70% de l'AUC de la substance mère. Les isomères de l'alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxo-alitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) jouent un rôle secondaire, avec une exposition correspondant à ≤12% de l'exposition à la substance mère. La 4-oxo-alitrétinoïne est ensuite glucuronidée.
Aucune modification (induction ou accumulation) régulière n'a été observée en fonction du temps pour la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés.
L'alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d'alitrétinoïne reviennent aux concentrations endogènes en l'espace de 2 à 3 jours après la fin du traitement.
Élimination
Une dose radiomarquée d'alitrétinoïne a été entièrement éliminée. 94% environ de la dose ont été retrouvés en l'espace de 14 jours. Ces matières à marquage radioactif ont été principalement éliminées dans les urines (63%, <1% sous forme de substance mère inchangée) et pour une petite part (~30%, 1% sous forme de substance mère inchangée) dans les selles. Le composé le plus représenté dans les urines et les selles est le glucuronide de la 4-oxo-alitrétinoïne, qui représente environ à 6,5% de la dose dans les urines.
La demi-vie d'élimination était en moyenne de 9 heures pour l'alitrétinoïne et de 10 heures pour la 4-oxo-alitrétinoïne.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
On ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique chez les patients âgés (n = 6 patients âgés de plus de 60 ans et n = 3 âgés de plus de 65 ans); il ne semble toutefois pas exister de rapport entre un âge élevé et les valeurs d'AUC ou de Cmax d'alitrétinoïne ou de 4-oxoalitrétinoïne normalisées en fonction de la dose.
Sexe
L'AUC et la Cmax de l'alitrétinoïne ou de la 4-oxo-alitrétinoïne n'ont pas présenté de différences spécifiques au sexe. .
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale légère n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne. L'AUC moyenne chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée de 60 à 90 mL/min (n = 8) et de ≥90 mL/min (n = 23) était de 342 (allant de 237 à 450) et de 312 (allant de 195 à 576) ng*h/mL respectivement (toutes les valeurs étant normalisées pour une dose d'alitrétinoïne de 30 mg). La Cmax et l'AUC(0-tau) de la 4-oxo-alitrétinoïne pourraient être légèrement accrues (faible effet, <20 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
On ne dispose pas de données concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, sévère (ClCr <30 mL/min) ou terminale.
Troubles de la fonction hépatique
Il n'existe pas de données d'études suffisantes à ce sujet.
Poids corporel et IMC
Un poids ou un indice de masse corporel (IMC) accru n'entraîne aucune modification cliniquement significative de l'exposition à l'alitrétinoïne ou à la 4-oxo-alitrétinoïne.