Données précliniques

Toxicité
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë de l'alitrétinoïne a été déterminée sur des souris et des rats. La DL50 après administration intrapéritonéale était >4000 mg/kg après 24 heures et de 1400 mg/kg après 10 jours. La DL50 approximative après administration orale était de 3000 mg/kg chez le rat.
Toxicité chronique
L'alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme allant jusqu'à 9 mois chez le chien et 6 mois chez le rat. Des doses quotidiennes de 0,7 mg/kg, 2 mg/kg et 6 mg/kg ont été administrées aux deux espèces. Les signes de toxicité ont été dose-dépendants, caractéristiques des rétinoïdes (concordant avec les symptômes d'une hypervitaminose A) et dans l'ensemble spontanément réversibles.
Toxicité sur la reproduction
Tératogénicité
Comme d'autres rétinoïdes, l'alitrétinoïne s'est avérée tératogène in vitro et in vivo.
Du fait du potentiel tératogène de l'alitrétinoïne, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures strictes de contraception 1 mois avant, pendant le traitement par l'alitrétinoïne et 1 mois après celui-ci (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse / allaitement»).
Fertilité
L'alitrétinoïne a été testée dans une étude pour évaluer ses effets sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat. Même avec la plus forte dose testée, de 10 mg/kg/jour, aucun effet sur les paramètres de reproduction n'a été observé chez les mâles ou les femelles. Les concentrations plasmatiques atteintes étaient similaires à celles obtenues chez l'homme.
Chez le chien et la souris, des effets réversibles sur les organes reproducteurs mâles (perturbation de la spermatogenèse et lésions associées des testicules) ont été observés après l'administration de doses élevées et/ou après une longue durée d'administration. Chez le chien, le facteur de sécurité (basé sur l'AUC) pour la dose sans effet toxique observable sur les organes reproducteurs mâles (NOAEL, no observable adverse effect level) était de 1,6 pour une dose correspondante de 30 mg chez l'homme.
Génotoxicité
L'alitrétinoïne ne s'est avérée mutagène ni dans les études in vitro ni dans celles in vivo.
Carcinogénicité
L'alitrétinoïne a été testée dans des études de carcinogénicité de 2 ans menées sur le rat et la souris. A des doses élevées, une toxicité dose-dépendante et spécifique aux rétinoïdes a été observée, mais aucun potentiel carcinogène n'a été constaté.
Autres données - Phototoxicité
L'alitrétinoïne s'est avérée phototoxique in vitro et in vivo.