Pharmacocinétique

Absorption
Après administration d'une dose unique sous-cutanée de 0,05–3 mg/kg de concizumab chez des sujets en bonne santé et des patients hémophiles, le délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale de concizumab (tmax) était comprise entre 8 et 99 heures (4,1 jours).
La biodisponibilité du concizumab après administration sous-cutanée a été estimée à 77,7% par modélisation de la pharmacocinétique de population.
Distribution
L'estimation basée sur un modèle du volume de distribution à l'état d'équilibre pour un sujet typique est de 5,92 l.
Métabolisme
Le concizumab est un anticorps qui, comme d'autres grandes protéines, se décompose principalement par protéolyse lysosomale en acides aminés, qui sont ensuite excrétés ou réutilisés par l'organisme.
Élimination
L'élimination du concizumab est assurée aussi bien par des voies linéaires que non linéaires. Chez les sujets en bonne santé et les patients hémophiles ayant reçu une dose unique sous-cutanée de 0,25–3 mg/kg, une demi-vie terminale comprise entre 39 heures (1,6 jour) et 195 heures (8,1 jours) a été mesurée. En raison de l'élimination non linéaire, la demi-vie dépend de la concentration de concizumab.
Après plusieurs injections sous-cutanées et sur la base d'une analyse PK de population, la clairance linéaire était d'environ 0,192 l/jour (0,008 l/h) et la demi-vie estimée à l'état d'équilibre Cmin (665 ng/ml) était d'environ 38 heures.
Linéarité/Non-linéarité
La pharmacocinétique du concizumab est non linéaire. L'exposition systémique au concizumab (ASC et Cmax) augmente plus que proportionnellement à la dose lors de l'augmentation de la dose. Cette pharmacocinétique non linéaire est associée à un processus TMDD (target-mediated drug disposition) qui se manifeste lorsque le concizumab se lie au TFPI endothélial associé aux cellules et que le complexe de structures cibles du principe actif est ensuite éliminé.
L'exposition au concizumab était comparable chez les patients atteints d'hémophilie A et chez ceux atteints d'hémophilie B. Selon les estimations du modèle pharmacocinétique, la concentration à l'état d'équilibre a été atteinte vers la semaine 4, après l'administration de 0,20 mg/kg en injection unique quotidienne, avec une dose de charge de 1 mg/kg le jour 1.
Les moyennes géométriques des concentrations de concizumab à l'état d'équilibre chez les adolescents et les adultes hémophiles (≥12 ans) avec inhibiteurs ayant reçu le schéma posologique recommandé sont présentées au tableau 5.
Tableau 5: Concentrations de concizumab à l'état d'équilibre avec intervalle de 24 heures entre les doses à la semaine 24 (Explorer7).

Cmax, ss = concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre.
Ctrough, ss = concentration plasmatique avant l'administration de la dose (trough, concentration minimale) à l'état d'équilibre.
* dans le cadre du schéma posologique d'Alhemo.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 112 patients traités avec le schéma posologique d'Alhemo dans l'étude Explorer7, 4 présentaient des enzymes hépatiques élevées (ALT ou AST ≥1,5 x LSN) au moment de l'administration de la dose initiale. Aucun effet sur l'exposition au concizumab n'a été observé.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 112 patients traités avec le schéma posologique d'Alhemo dans l'étude Explorer7, 5 présentaient un trouble de la fonction rénale (DFGe < 90 ml/min/1,73 m2) au moment de l'administration de la dose initiale. Aucun effet sur l'exposition au concizumab n'a été observé.
Enfants et adolescents
L'exposition moyenne au concizumab était légèrement plus faible chez les adolescents (≥12 ans) que chez les adultes.
Patients âgés
Le nombre de patients âgés de plus de 65 ans ayant participé aux études cliniques sur le concizumab n'était pas suffisant pour déterminer s'il existe des différences d'exposition par rapport aux patients plus jeunes.
Facteurs démographiques
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au concizumab à l'état d'équilibre augmente parallèlement au poids corporel.