Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX75
Mécanisme d’action
Le tébentafusp est une protéine de fusion bispécifique comprenant un récepteur des lymphocytes T (TCR, T cell receptor; domaine de ciblage) fusionné avec un fragment d’anticorps ciblant le CD3 (cluster de différentiation 3; domaine effecteur). L’extrémité TCR se lie avec une haute affinité à un peptide gp100 présenté par l’antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01 à la surface des cellules tumorales du mélanome uvéal, et le domaine effecteur se lie au récepteur CD3 sur les lymphocytes T polyclonaux.
Une synapse immunologique se forme lorsque le domaine de ciblage TCR du tébentafusp se lie aux cellules du mélanome uvéal et que le domaine effecteur CD3 se lie aux lymphocytes T polyclonaux. Cette synapse immunologique entraîne une réorientation et une activation des lymphocytes T polyclonaux indépendamment de leur spécificité TCR d’origine. Les lymphocytes T polyclonaux activés par le tébentafusp libèrent des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques, entraînant une lyse directe des cellules tumorales du mélanome uvéal.
Pharmacodynamique
Une réduction transitoire et cliniquement non significative des numérations lymphocytaires dans le sang a été observée après l’administration de tébentafusp. Le nombre de lymphocytes a diminué le lendemain des 3 premières doses et est revenu à son niveau initial avant les doses suivantes.
Après l’administration de tébentafusp, des augmentations transitoires des taux sériques de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires ont été observées dans les échantillons recueillis après les 3 premières doses. Les pics de concentration ont été observés 8 à 24 heures après l’administration de tébentafusp et les taux sont revenus à leur niveau initial avant les doses suivantes.
Efficacité clinique
Étude IMCgp100-202: mélanome uvéal métastatique non préalablement traité
L’étude IMCgp100-202 était une étude multicentrique randomisée menée en ouvert chez des patients présentant un mélanome uvéal métastatique HLA-A*02:01-positif et n’ayant pas reçu de traitement systémique auparavant. Les patients ne devaient pas avoir reçu précédemment de traitement systémique ou de traitement localisé (ciblant le foie) pour le mélanome uvéal métastatique, mais pouvaient avoir bénéficié d’une résection chirurgicale dans un contexte oligométastatique. Les patients étaient exclus en cas de présence de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées, d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms ou de syndrome du QT long congénital, d’infarctus du myocarde aigu ou d’angine de poitrine instable survenus moins de 6 mois avant l’instauration du traitement.
Les patients ont été randomisés (selon un rapport de 2/1) en vue de recevoir soit le tébentafusp une fois par semaine en perfusion intraveineuse suivant le protocole posologique individuel recommandé décrit dans «Posologie/Mode d’emploi», soit un traitement au choix de l’investigateur (pembrolizumab, ipilimumab ou dacarbazine) aux doses approuvées pour ces agents, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Des interruptions du traitement pour une durée maximale de 2 semaines consécutives étaient autorisées. La randomisation a été stratifiée en fonction du taux de lactate déshydrogénase (LDH), un facteur pronostique connu du mélanome uvéal non résécable ou métastatique.
Le critère d’efficacité principal était la survie globale (SG) chez l’ensemble des patients randomisés dans l’étude. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 12 semaines. Les autres critères d’efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur. Au total, 378 patients ont été randomisés: 252 dans le groupe traité par le tébentafusp et 126 dans le groupe recevant un traitement au choix de l’investigateur (pembrolizumab: 82 %; ipilimumab: 12 %; ou dacarbazine: 6 %). L’âge médian était de 64 ans (intervalle: 23 à 92 ans); 49,5 % des patients étaient âgés de ≥65 ans, 87 % étaient blancs, 50 % étaient de sexe féminin. À l’inclusion, les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (72 %), 1 (20,4 %) ou 2 (0,3 %), 36 % présentaient un taux de LDH élevé et 95 % présentaient des métastases hépatiques.
Une fois l’analyse du critère d’efficacité principal terminée, les patients inclus dans le groupe recevant un traitement au choix de l’investigateur ont eu la possibilité de changer de traitement pour recevoir le tébentafusp. Avec une durée médiane de suivi de 22,4 mois, la SG actualisée a continué d’être en faveur du groupe tébentafusp (HR = 0,58; IC à 95 %: 0,44; 0,77). Au moment de l’analyse, 16 patients étaient passés au tébentafusp.
Les données d’efficacité sont résumées dans le tableau 4.
Tableau 4: Données d’efficacité issues de l’étude IMCgp100-202

HR = hazard ratio; IC = intervalle de confiance
1 Sur la base d’une analyse intermédiaire prédéfinie.
2 Valeur de p bilatérale basée sur le test du logrank stratifié en fonction du taux de LDH.
3 Évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.
4 Le hazard ratio est issu d’un modèle à risques proportionnels stratifié en fonction du taux de LDH.
5 Sur une période ≥24 semaines.
6 Actualisé sur la base de l’ensemble des patients ayant eu la possibilité de passer au moins 3 évaluations radiologiques
Étude IMCgp100-102: mélanome uvéal métastatique préalablement traité
L’étude IMCgp100-102 était une étude de soutien multicentrique de phase II menée en ouvert chez 127 patients, qui ont été traités suivant le protocole posologique recommandé décrit dans «Posologie/Mode d’emploi». Les patients devaient être HLA-A*02:01-positifs. Les patients étaient éligibles s’ils avaient présenté une progression de la maladie après avoir reçu une ou plusieurs lignes de traitement ciblant le foie ou de traitement systémique, incluant les inhibiteurs de points de contrôle (checkpoints) immunitaires, dans le contexte d’une maladie métastatique. Les patients étaient exclus en cas de cardiopathie cliniquement significative et de présence de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées.
Les critères d’évaluation majeurs de l’efficacité comprenaient le TRO confirmé, tel qu’évalué dans le cadre de l’examen centralisé indépendant (ICR, Independent Central Review) selon les critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la SSP, le taux de contrôle de la maladie (TCM), la durée de réponse (DdR) et la SG.
L’âge médian était de 61 ans, 50 % des patients étaient de sexe féminin, 99 % étaient blancs, l’indice de performance ECOG était de 0 (70 %) ou 1 (30 %), et 96 % des patients présentaient des métastases hépatiques. Les traitements antérieurs comprenaient l’immunothérapie (73 % des patients), y compris les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (PD-1/PD-L1: 65 %; CTLA-4: 31 %), et le traitement ciblant le foie (45 %). Les données d’efficacité issues de l’étude IMCgp100-102 sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5: Données d’efficacité issues de l’étude IMCgp100-102

1 Tel qu’évalué dans le cadre de l’examen centralisé indépendant selon les critères RECIST v1.1.
2 Sur une période ≥24 semaines