Mises en garde et précautions

Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
La plupart des patients ont développé un SRC après les perfusions de tébentafusp. Le SRC a été diagnostiqué le plus souvent sur la base d’une fièvre, suivie d’une hypotension et, de façon peu fréquente, d’une hypoxie. Les autres symptômes fréquemment observés en association avec le SRC ont inclus des frissons, des nausées, des vomissements, une fatigue et des céphalées.
La majorité (84 %) des épisodes de SRC ont débuté le jour de la perfusion (intervalle de 1 à 3 jours). Pour les cas qui se sont résolus, le délai médian jusqu’à la disparition du SRC était de 2 jours. Une fièvre a été notée dans presque tous les cas de SRC et, chez ces patients, l’augmentation de la température corporelle est généralement apparue dans les 8 premières heures suivant la perfusion de tébentafusp. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l’arrêt du traitement.
L’apparition de signes ou symptômes de SRC doit être surveillée pendant une nuit chez les patients, pendant au moins 16 heures, après les trois premières perfusions de tébentafusp. Si un SRC de grade 2 avec hypotension ou hypoxie qui ne s’améliore pas dans les 3 heures ou un SRC de grade 3 est apparu après la dernière perfusion de tébentafusp, une surveillance supplémentaire doit être de nouveau mise en place pendant une nuit, sur au moins 16 heures. La surveillance doit avoir lieu dans un environnement hospitalier offrant un accès direct aux médicaments et à l’équipement de réanimation nécessaires à la prise en charge du SRC (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Surveillance»). En outre, pendant les 3 premiers jours suivant l’administration de la première perfusion de tébentafusp, les patients doivent être surveillés quotidiennement dans un centre de traitement qualifié, afin d’identifier les signes et symptômes d’un SRC; il doit leur être demandé de résider à proximité d’un centre de traitement qualifié pendant cette période. Une éventuelle surveillance plus élargie est laissée à la discrétion du médecin. Si un SRC est observé, un traitement doit être rapidement instauré, afin d’éviter une progression vers des événements sévères ou engageant le pronostic vital, et la surveillance doit se poursuivre jusqu’à la résolution.
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes de SRC, même après leur sortie de l’hôpital. Le cas échéant, les patients doivent contacter immédiatement leur médecin pour connaître les mesures thérapeutiques à prendre et la nécessité éventuelle d’une hospitalisation.
Lors de l’administration des doses suivantes, les patients doivent être étroitement surveillés après le traitement afin d’identifier rapidement les signes et symptômes d’un SRC (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mode d’administration»). Le risque de séquelles associées au SRC peut être plus important chez les patients présentant des comorbidités, notamment des affections cardiovasculaires (voir «Cardiopathie»).
Le traitement par tébentafusp n’a pas été étudié chez les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»). Selon la persistance et la sévérité du SRC, il conviendra de suspendre ou d’arrêter définitivement l’administration du tébentafusp (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).
Réactions cutanées aiguës
Des réactions cutanées aiguës ont été rapportées en association avec la perfusion de tébentafusp. Elles pourraient s’expliquer par le mécanisme d’action du médicament et l’expression de la gp100 dans les mélanocytes normaux de la peau. Les réactions cutanées aiguës ont inclus principalement des rashs, des prurits, des érythèmes et des œdèmes cutanés (voir «Effets indésirables»).
Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières perfusions de tébentafusp et sont devenues moins sévères et moins fréquentes au fil du temps. La majorité des symptômes se sont résolus sans recours à un corticoïde systémique et sans entraîner de séquelles à long terme.
Les réactions cutanées aiguës peuvent être gérées avec un antihistaminique et des corticoïdes topiques. En cas de symptômes persistants ou sévères, l’utilisation de corticoïdes systémiques doit être envisagée. Il peut être nécessaire de suspendre les administrations suivantes du tébentafusp, le temps de gérer les signes et symptômes des réactions cutanées (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 2).
Cardiopathie
Des événements cardiaques tels qu’une tachycardie sinusale et des arythmies ont été observés chez des patients traités par le tébentafusp (voir «Effets indésirables»). Le risque de séquelles associées au SRC peut être plus important chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires préexistants et ceux-ci doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Tout patient présentant des signes ou symptômes concordant avec un événement cardiaque doit être évalué et rapidement traité. Par ailleurs, un traitement approprié doit être administré en présence d’un SRC sous-jacent, constituant un facteur précipitant.
Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés après le traitement par tébentafusp (voir «Effets indésirables»). Le traitement par tébentafusp doit être administré avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT ainsi que chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.
Une électrocardiographie (ECG) doit être réalisée chez tous les patients avant et après l’administration du tébentafusp durant les 3 premières semaines du traitement, puis en fonction des indications cliniques par la suite. Si l’intervalle QTcF dépasse 500 ms ou augmente de ≥60 ms par rapport à sa valeur initiale, le traitement par tébentafusp doit être interrompu et tout facteur précipitant sous-jacent, y compris les anomalies électrolytiques, doit être traité. Le traitement doit être repris une fois que l’intervalle QTcF est revenu à un niveau < 500 ms ou < 60 ms par rapport à la valeur initiale. Selon la persistance et la sévérité de l’événement cardiaque et, le cas échéant, du SRC associé, il convient de suspendre ou d’arrêter définitivement l’administration du tébentafusp (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).
KIMMTRAK n’a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie notables. Les patients présentant une cardiopathie, un allongement de l’intervalle QT ou des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque doivent être étroitement surveillés.
Anticorps anti-médicaments (AAM) neutralisants
Des AAM neutralisants ont été détectés chez jusqu’à 19 % des patients traités par le tébentafusp (soit jusqu’à 65 % de tous les patients positifs aux AAM), ce qui s’est traduit par une réduction des concentrations maximales (Cmax) de tébentafusp allant jusqu’à 79 %. 12 % des patients traités présentaient des titres élevés d’AAM neutralisants, ce qui a entraîné une exposition au tébentafusp inférieure à la limite de détection bioanalytique chez jusqu’à 56 % de ces patients. Bien qu’aucune preuve d’un impact des AAM sur la sécurité ou l’efficacité du tébentafusp n’ait été mise en évidence, le faible nombre de patients ne permet pas de tirer des conclusions solides concernant l’impact clinique. Plus particulièrement, on ne peut pas exclure un lien entre la présence d’AAM neutralisants, notamment à un titre élevé, et une baisse de l’efficacité (voir «Immunogénicité»).
Autres composants
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».