Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par KIMMTRAK ont été: syndrome de relargage des cytokines (88 %), rash (85 %), fièvre (52 %), prurit (72 %), fatigue (55 %), nausée (66 %), frissons (56 %), douleur abdominale (86 %), œdème (56 %), hypo/hyperpigmentation (48 %), hypotension (43 %), sécheresse cutanée (35 %), céphalées (32 %) et vomissement (62 %).
Les effets secondaires ont conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 4 % des patients ayant reçu KIMMTRAK. L’effet secondaire le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt de KIMMTRAK était le syndrome de relargage des cytokines.
Des effets secondaires ayant donné lieu à au moins une interruption des administrations se sont produits chez 32 % des patients traités par KIMMTRAK (administration hebdomadaire), entraînant un nombre médian d’une dose sautée. Les effets secondaires ayant nécessité une interruption des administrations chez ≥2 % des patients comprenaient: fatigue (3 %; grade 1-3), fièvre (2,7 %; grade 1-3), alanine aminotransférase augmentée (2,4 %; grade 1-4), aspartate aminotransférase augmentée (2,4 %; grade 1-3), douleur abdominale (2,1 %; grade 1-3) et lipase augmentée (2,1 %; grade 1-3).
Des effets secondaires ayant donné lieu à au moins une modification de dose se sont produits chez 5,3 % des patients dans le groupe traité par KIMMTRAK. Les effets secondaires ayant nécessité une modification de dose chez ≥1 % des patients sont le syndrome de relargage des cytokines (1,9 %; grade 1-3) et l’hypotension (1,1 %; grade 2-4).
Liste des effets indésirables
Le tableau 3 résume les effets indésirables survenus chez les patients présentant un mélanome uvéal métastatique ayant reçu KIMMTRAK à la posologie recommandée de 20 microgrammes le jour 1, 30 microgrammes le jour 8, 68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes chaque semaine par la suite, dans le cadre de deux études cliniques (IMCgp100-102 et IMCgp100-202) (N=378).
Les effets indésirables sont présentés par fréquence et par classe de système d’organes MedDRA au niveau des termes préférentiels. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 3: Effets indésirables survenus chez les patients traités par KIMMTRAK en monothérapie dans le cadre d’études

1 Les cas de SRC ont été confirmés sur la base du consensus de l’ASTCT concernant les critères de définition des grades du SRC (Lee et al., 2019). Les données fournies correspondent aux SRC confirmés et non aux SRC rapportés par les investigateurs.
2 Certains de ces événements peuvent être associés au SRC ou être des événements rapportés de façon isolée.
3 Inclut: fatigue et asthénie.
4 Inclut: achromotrichie acquise, éphélides, altération de la couleur des cils, hypopigmentation des cils, couleur des cheveux ou des poils modifiée, lentigo, trouble pigmentaire, dépigmentation rétinienne, dépigmentation cutanée, couleur anormale de la peau, hyperpigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée, lentigo solaire, vitiligo.
5 Inclut: œdème de l’œil, gonflement oculaire, œdème palpébral, gonflement périorbitaire, œdème périorbitaire, gonflement palpébral, œdème pharyngé, œdème de la lèvre, gonflement des lèvres, œdème de la face, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdèmes périphériques, gonflement périphérique, tuméfaction, gonflement du visage.
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
Au cours de l’étude clinique IMCgp100-202, un syndrome de relargage des cytokines (confirmé sur la base du consensus de l’ASTCT de 2019 pour les grades de SRC) s’est produit chez 89 % des patients traités par KIMMTRAK. L’incidence globale des SRC a été de 12 % pour les événements de grade 1,76 % pour les événements de grade 2 et 0,8 % pour les événements de grade 3. Les symptômes observés le plus fréquemment en association avec le SRC ont inclus des frissons, des nausées, des vomissements, une fatigue, une hypotension et des céphalées. Les événements de grade 3 pouvant être observés en association avec le SRC comprennent la tachycardie, l’hypoxie, l’angine de poitrine, le flutter auriculaire et le dysfonctionnement ventriculaire gauche.
Dans la majorité des cas (84 %), les épisodes de SRC ont débuté le jour de la perfusion. Le délai médian de résolution du SRC a été de 2 jours. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l’arrêt du traitement. Tous les symptômes du SRC ont été réversibles.
Pour la prise en charge clinique du SRC, voir le tableau 1 dans «Posologie/Mode d’emploi».
Réactions cutanées aiguës
Au cours de l’étude IMCgp100-202, des réactions cutanées aiguës se sont produites chez 91 % des patients traités par KIMMTRAK, incluant notamment des rashs tous grades confondus (83 %), des prurits (69 %), des érythèmes (25 %) et des œdèmes cutanés (27 %). La plupart des réactions cutanées ont été de grade 1 (28 %) ou 2 (44 %), mais certains patients traités par KIMMTRAK ont présenté des événements de grade 3 (21 %). Dans les cas où des rashs ont été observés, il s’agissait souvent d’un rash (55 %), d’un rash maculopapuleux (31 %) et d’une exfoliation cutanée (21 %). Des rashs de grade 3 ont été rapportés chez 5 % des patients et comprenaient des rashs (2,4 %) et des rashs maculopapuleux (1,6 %).
Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières perfusions de KIMMTRAK, avec une fréquence décroissante des réactions de grade ≥3 (dose 1: 17 %, dose 2: 10 %, dose 3: 8 %, dose 4: 3 %). Le délai médian d’apparition des réactions cutanées aiguës était de 1 jour chez les patients traités par KIMMTRAK et le délai médian de régression à un grade ≤1 a été de 6 jours.
Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées aiguës, voir le tableau 2 dans «Posologie/Mode d’emploi».
Élévation des enzymes hépatiques
Lors de l’étude IMCgp100-202, dans laquelle 95 % des patients présentaient des métastases hépatiques préexistantes, des élévations de grade ≥1 de l’ALAT/ASAT ont été observées chez 65 % des patients traités par KIMMTRAK. Des élévations de la bilirubine ont été rapportées chez 27 % des patients et celles-ci étaient principalement associées à l’augmentation de la taille des métastases hépatiques. En règle générale, la majorité des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT/ASAT se sont produites lors des 3 premières perfusions de KIMMTRAK. Chez la plupart des patients ayant présenté des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT/ASAT, une régression à un grade ≤1 a été observée dans les 7 jours.
Immunogénicité
L’apparition sous traitement d’anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre le tébentafusp a été observée chez 33 % et 29 % des patients traités par le tébentafusp, toutes doses confondues, dans l’étude IMCgp100-102 et dans l’étude IMCgp100-202, respectivement. Le délai médian d’apparition des AAM était de 6 à 9 semaines après le début du traitement par tébentafusp.
Des AAM neutralisants ont été détectés chez 15 à 19 % des patients traités par le tébentafusp (soit 60 à 65 % de tous les patients positifs aux AAM) dans le cadre des études IMCgp100-102 et IMCgp100-202. Le délai médian d’apparition des AAM neutralisants était de 13 à 16 semaines après l’instauration du traitement et ceux-ci ont persisté chez la majorité de ces patients. L’apparition d’AAM neutralisants était associée à une baisse de la concentration maximale (Cmax) de tébentafusp de 67 à 79 %. Des titres élevés d’AAM neutralisants (c’est-à-dire, supérieurs au titre d’AAM médian) ont été relevés chez près de 12 % des patients (soit 40 à 52 % de tous les patients positifs aux AAM). L’exposition au tébentafusp était réduite chez presque tous les patients ayant des titres d’AAM neutralisants élevés, voire inférieure à la limite de détection bioanalytique chez 41 à 56 % de ces patients.
Aucune preuve d’un impact des AAM sur la sécurité ou l’efficacité du tébentafusp n’a été mise en évidence, mais le faible nombre de patients présentant un titre élevé d’AAM ne permet pas de tirer des conclusions solides concernant l’impact clinique. Plus particulièrement, on ne peut pas exclure un lien entre la présence d’AAM neutralisants, notamment à un titre élevé tel que celui observé chez 12 % des personnes traitées, et une baisse de l’efficacité.
Annonce d’effets secondaires présumés
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.