Posologie/Mode d’emploiKIMMTRAK doit être administré sous la direction et la supervision d’un médecin expérimenté en matière d’utilisation des agents anticancéreux et de traitement du syndrome de relargage des cytokines (SRC) et seulement dans des centres spécialisés et équipés, disposant d’équipes multidisciplinaires suffisamment expérimentées pour pouvoir traiter des complications graves potentielles par des soins médicaux intensifs. Les patients doivent être surveillés étroitement, et au minimum les trois premières perfusions de KIMMTRAK doivent être administrées en milieu hospitalier (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients traités par KIMMTRAK, le génotype HLA-A*02:01 doit avoir été confirmé par un test de génotypage HLA validé.
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie usuelle
La dose recommandée de KIMMTRAK est de 20 microgrammes le jour 1, 30 microgrammes le jour 8, 68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes une fois par semaine par la suite (voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation»). Le traitement par KIMMTRAK doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique et qu’aucune toxicité inacceptable n’est observée (voir «Propriétés/Effets»).
Prémédication
Afin de limiter le risque d’hypotension associée au syndrome de relargage des cytokines (SRC), des solutés de remplissage intraveineux doivent être administrés avant de débuter la perfusion de KIMMTRAK, en fonction de l’évaluation clinique et du statut volémique du patient.
Chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne préexistante et recevant un traitement de fond par des corticoïdes systémiques, un ajustement de la dose de corticoïde doit être envisagé de façon à gérer le risque d’hypotension.
Ajustement de la posologie
Aucune réduction de la dose de KIMMTRAK n’est recommandée. Le traitement par KIMMTRAK doit être suspendu ou arrêté définitivement pour gérer les effets secondaires, comme indiqué dans le tableau 1 et le tableau 2.
Si un SRC est suspecté, les symptômes doivent être identifiés et rapidement pris en charge en suivant les recommandations fournies dans le tableau 1 et en tenant compte des directives actuelles basées sur le consensus. Il convient d’envisager un traitement de soutien du SRC (p. ex. oxygénation, antipyrétiques, hydratation intraveineuse, corticoïdes et vasopresseurs) et des analyses de laboratoire pour surveiller la coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD), les paramètres hématologiques ainsi que la fonction pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique. La majorité (84 %) des épisodes de SRC ont débuté le jour de la perfusion (intervalle de 1 à 3 jours). Pour les cas qui se sont résolus, le délai médian de disparition du SRC était de 2 jours.
Voir le tableau 2 pour les recommandations de prise en charge des réactions cutanées aiguës.
Tableau 1: Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée
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Grade du SRC*
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Prise en charge
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Grade 1
Température ≥38 °C
Pas d’hypotension ni d’hypoxie
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§Poursuivre le traitement par KIMMTRAK. Surveiller l’augmentation de sévérité du SRC.
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Grade 2
Température ≥38 °C
Hypotension répondant à l’administration de solutés de remplissage et ne nécessitant pas de vasopresseurs.
Oxygénothérapie nécessaire, par canule nasale à bas débit (débit d’oxygène ≤ 6 l/min) ou par la technique du «blow-by».
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§Poursuivre le traitement par KIMMTRAK.
§En cas de SRC de grade 2, si l’hypotension et l’hypoxie ne s’améliorent pas dans les 3 heures ou si le SRC s’aggrave, il convient de procéder comme pour un SRC de grade 3. Avant la dose suivante, une prémédication avec des corticoïdes par voie systémique doit être administrée, suivie d’une surveillance étroite en milieu hospitalier (voir «Mises en garde et précautions»).
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Grade 3
Température ≥38 °C
Utilisation d’un vasopresseur nécessaire, avec ou sans vasopressine.
Nécessité d’une canule nasale à haut débit (débit d’oxygène > 6 l/min), d’un masque à oxygène, d’un masque sans réinspiration ou d’un masque Venturi.
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§Suspendre le traitement par KIMMTRAK jusqu’à la résolution du SRC et de ses séquelles.
§Reprendre le traitement par KIMMTRAK à la même dose (ne pas augmenter la dose si un SRC de grade 3 s’est produit lors de la titration initiale; reprendre la titration une fois que la dose est bien tolérée).
§En cas de SRC de grade 3 une prémédication avec des corticoïdes par voie systémique doit être administrée avant la dose suivante, si elle ne l’a pas déjà été, suivie d’une surveillance étroite en milieu hospitalier (voir «Mises en garde et précautions»).
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Grade 4
Température ≥38 °C
Utilisation de plusieurs vasopresseurs nécessaire (à l’exclusion de la vasopressine)
Nécessité d’une ventilation en pression positive (PPC, pression positive à deux niveaux [BiPAP], intubation et ventilation mécanique, par exemple).
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§Arrêter définitivement le traitement par KIMMTRAK.
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* Basé sur le consensus de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) concernant les critères de définition des grades du SRC (Lee et al., 2019).
Tableau 2: Prise en charge et modifications de dose recommandées en cas de réactions cutanées aiguës
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Effets indésirables
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Sévéritéa
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Prise en charge
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Réactions cutanées aiguës (voir «Mises en garde et précautions»)
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Grade 2
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§Suspendre le traitement par KIMMTRAK jusqu’à la régression à un grade ≤1 ou au niveau initial.
§Administrer un traitement antiprurigineux (antihistaminique non sédatif à longue durée d’action, par exemple).
§Administrer une corticothérapie topique en cas de rash symptomatique ne répondant pas au traitement antiprurigineux.
§En cas de symptômes persistants, envisager une corticothérapie systémique.
§Reprendre la titration de KIMMTRAK si la dose actuelle est inférieure à 68 µg, ou reprendre le traitement à la même dose si la titration est terminée.
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Grade 3
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§Suspendre le traitement par KIMMTRAK jusqu’à la régression à un grade ≤1 ou au niveau initial.
§Administrer une corticothérapie topique et une corticothérapie orale.
§En cas de réaction persistante ne répondant pas aux corticoïdes oraux, envisager l’administration d’un corticoïde par voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, par exemple).
§Reprendre le traitement par KIMMTRAK à la même dose (ne pas augmenter la dose si une réaction cutanée de grade 3 s’est produite lors de la titration initiale; reprendre la titration une fois que la dose est bien tolérée).
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Grade 4
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§Arrêter définitivement le traitement par KIMMTRAK.
§Administrer un corticoïde par voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, par exemple).
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a Basé sur les critères de terminologie standards pour les événements indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute, version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique. KIMMTRAK n’a pas été étudié chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique au début de l’étude (voir «Pharmacocinétique»), de sorte qu’aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients et que l’administration éventuelle du médicament devra se faire avec précaution, après une évaluation individuelle minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous étroite surveillance.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
D’après les analyses de la sécurité et de l’efficacité, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale en raison du manque de données pharmacocinétiques; par conséquent, l’administration du médicament devra se faire avec précaution, après une évaluation individuelle minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous étroite surveillance chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
Population pédiatrique
KIMMTRAK n’est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Mode d’administration
KIMMTRAK doit être administré par voie intraveineuse. La durée de perfusion recommandée est de 15 à 20 minutes.
KIMMTRAK doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant de l’albumine humaine pour perfusion intraveineuse. Chaque flacon de KIMMTRAK est prévu pour l’administration d’une dose unique. Ne pas agiter le flacon de KIMMTRAK.
Pour les instructions concernant la dilution et l’administration du médicament, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Surveillance
Trois premières doses du traitement (et toutes les doses de traitement ultérieures précédées d’un SRC de grade ≥ 2)
Les trois premières doses de KIMMTRAK doivent être administrées dans un environnement hospitalier où l’apparition de signes et symptômes d’un SRC sera surveillée pendant la nuit, sur au moins 16 heures. Les constantes vitales devront être contrôlées avant administration et au minimum toutes les 4 heures jusqu’à la résolution des symptômes. Si la situation clinique le justifie, les contrôles devront être plus fréquents ou l’hospitalisation devra être prolongée. Si une perfusion de tébentafusp a été suivie d’un SRC de grade 2 avec hypotension ou hypoxie qui ne s’améliore pas dans les 3 heures ou d’un SRC de grade 3, la perfusion suivante doit également être administrée dans un environnement hospitalier (voir «Mises en garde et précautions»).
Doses suivantes du traitement (dans les cas sans antécédents de SRC de grade ≥2)
Une fois que la dose de 68 µg est tolérée (absence d’hypotension de grade ≥2 nécessitant une intervention médicale), les doses suivantes peuvent être administrées dans un centre de soins ambulatoires approprié. Les patients doivent être gardés en observation pendant un minimum de 60 minutes après chaque perfusion. Chez les patients qui ont reçu le traitement par KIMMTRAK en ambulatoire pendant au moins 3 mois sans interruption de plus de 2 semaines, la durée de surveillance en ambulatoire après chaque perfusion peut être réduite à 30 minutes minimum lors des administrations suivantes.
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