Données précliniques

Les données précliniques recueillies pour les composés de cette association fixe sont décrites ci-dessous.
Toxicité en cas d'administration répétée
Candésartan
Aucun signe de toxicité systémique anormale ni de toxicité sur l'organe cible n'a été observé lors de l'administration de doses cliniquement significatives. Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges.
Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Des effets sur les reins ont été déclenchés par le candésartan (p.ex. néphrite interstitielle, augmentation de la taille des tubules, présence de tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. De plus, le candésartan entraîne une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan. Aux doses thérapeutiques de candésartan chez l'être humain, les effets de type hyperplasie/hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires semblent n'avoir aucune signification clinique.
Mutagénicité
Candésartan
Les données provenant des tests de mutagénèse réalisés in vitro et in vivo montrent que le candésartan n'a aucun effet mutagène ni clastogène dans les conditions cliniques.
Amlodipine
Des études de mutagénicité n'ont pas révélé d'effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.
Carcinogénicité
Candésartan
Aucun signe d'un effet carcinogène n'a été mis en évidence.
Amlodipine
Chez le rat et la souris, l'administration pendant deux ans d'amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0,5; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m2 et chez le rat au double de cette dose*) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.
Toxicité sur la reproduction
Candésartan
Une fœtotoxicité a été observée en fin de gestation. Dans les études précliniques sur les nouveau-nés et les jeunes rats normotendus, le candésartan a provoqué une diminution du poids corporel et du poids cardiaque. Tout comme chez les animaux adultes, on peut supposer que ces effets sont dus à l'action pharmacologique du candésartan. À la dose la plus faible de 10 mg/kg, l'exposition au candésartan était comprise entre 12 et 78 fois l'exposition des enfants âgés de 1 à <6 ans recevant du candésartan à la dose de 0,2 mg/kg et entre 7 et 54 fois l'exposition des enfants âgés de 6 à <17 ans recevant du candésartan à la dose de 16 mg. Comme aucun NOEL n'a été identifié dans ces études, la marge de sécurité pour les effets sur le poids du cœur et la pertinence clinique des résultats ne sont pas connues.
Amlodipine
Dans les études de toxicité sur la reproduction, un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture ont été observés chez le rat et la souris à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme, exprimée en mg/kg.
Fertilité
La fertilité des rats n'a pas été affectée par un traitement par amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée pour l'homme de 10 mg sur une base mg/m2).
Dans une autre étude menée chez le rat, où des rats mâles ont été traités pendant 30 jours avec du bésilate d'amlodipine à des doses comparables, en termes de mg/kg, à celles utilisées chez l'homme, on a constaté une diminution de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone dans le plasma, ainsi qu'une diminution de la densité des spermatozoïdes et une réduction des spermatides matures et des cellules de Sertoli. Dans les études sur la reproduction, les rats traités par l'amlodipine (à 50 fois la dose maximale recommandée chez l'homme) ont présenté un retard dans le début du travail et un travail prolongé.
* Basé sur un poids de 50 kg du patient.
Autres données
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle décisif dans le développement rénal in utero. On a pu démontrer chez de jeunes souris que des inhibitions du SRAA entraînent un développement anormal des reins. L'administration de médicaments influençant directement le SRAA peut affecter le développement normal des reins. C'est pourquoi l'amlodipine/candésartan ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins d'un an.