Propriétés/Effets

Code ATC
B03XA08; préparations anti-anémiques; autres préparations anti-anémiques.
Mécanisme d’action
Le vadadustat stabilise le facteur induit par l’hypoxie (HIF) en inhibant les prolyl-hydroxylases (PH1, PH2, PH3) impliquées dans la dégradation du facteur de transcription. L’accumulation intracellulaire d’HIF-α qui s’ensuit et sa translocation nucléaire entraînent finalement une augmentation de la transcription des gènes régulés par l’HIF. Cela stimule entre autres la production endogène d’érythropoïétine (EPO) et augmente la mobilisation du fer et la synthèse d’érythrocytes, ce qui entraîne une hausse progressive du taux d’Hb (voir Figures 1 et 2).
Pharmacodynamique
Après administration d’une dose unique de vadadustat (80 mg à 1200 mg) à des volontaires masculins en bonne santé, une augmentation dose-dépendante de l’EPO a été observée.
Électrophysiologie cardiaque
Le vadadustat n’a pas entraîné d’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc après administration d’une dose de 600 mg et de 1200 mg.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité du vadadustat administré une fois par jour pour le traitement de l’anémie chez les patients adultes atteints de MRC ont été démontrées par rapport à la darbépoétine alfa dans des études de non-infériorité globales, multicentriques, randomisées, ouvertes et contrôlées contre comparateur actif, ayant inclus 3923 patients dépendants de la dialyse et 3476 patients non dépendants de la dialyse.
Les patients avec un diagnostic de MRC-NDD et un DFGe > 60 ml/min/1,73 m2 basé sur l’équation de la créatinine de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration de 2009 lors de la sélection ont été exclus des études pivots.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit du vadadustat à une dose initiale de 300 mg une fois par jour, soit de la darbépoétine alfa administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse conformément aux informations de prescription pendant 52 semaines afin d’évaluer les critères d’évaluation de l’efficacité. La titration de la dose du vadadustat a été effectuée par paliers de 150 mg jusqu’à une dose maximale de 600 mg pour atteindre le taux d’Hb cible pour les patients. Afin d’évaluer la sécurité à long terme, les patients ont poursuivi le traitement à l’étude après les 52 semaines jusqu’à ce que les critères d’évaluation de MACE, basés sur le temps jusqu’à l’événement, soient atteints. Dans chacune des études, le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la différence de la variation moyenne du taux d’Hb entre l’inclusion et la période d’évaluation principale (semaines 24 à 36). Le principal critère secondaire d’évaluation de l’efficacité était la différence de la variation moyenne du taux d’Hb entre l’inclusion et la période d’évaluation secondaire (semaines 40 à 52). Le critère principal d’évaluation de la sécurité était le délai jusqu’au premier MACE. Un MACE était défini comme une mortalité de toute cause, un IM non létal ou un AVC non létal.
Traitement de l’anémie chez les patients dépendants de la dialyse
Deux études (INNO2VATE 1 et INNO2VATE 2) ont été menées chez des patients adultes atteints d’une maladie rénale chronique, dépendants de la dialyse, présentant des taux d’Hb à l’inclusion allant de 8,0 à 11,0 g/dl aux États-Unis et de 9,0 à 12,0 g/dl en dehors des États-Unis. L’étude INNO2VATE 1 a inclus des patients atteints d’une maladie rénale chronique incidente, dépendants de la dialyse, qui ont commencé un traitement par dialyse dans les 16 semaines suivant leur inclusion dans l’étude et qui n’avaient pas été traités précédemment par ASE, n’avaient auparavant utilisé un ASE que de manière limitée ou recevaient un ASE en traitement d’entretien. L’étude INNO2VATE 2 a inclus des patients qui étaient sous dialyse stable depuis plus de 12 semaines et qui étaient passés d’un traitement antérieur par ASE au vadadustat. Dans les deux études, le vadadustat n’était pas inférieur à la darbépoétine alfa en termes de correction et de maintien ou en termes de préservation des taux d’Hb dans les intervalles cibles spécifiques à chaque région (10,0 à 11,0 g/dl aux États-Unis et 10,0 à 12,0 g/dl en Europe et dans le reste du monde) aux semaines 24 à 36 et aux semaines 40 à 52 chez des patients adultes atteints de maladie rénale chronique dépendants de la dialyse et anémiques. Les résultats concernant les critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires sont présentés dans le Tableau 6. L’évolution du taux d’Hb au cours du traitement dans certaines études est présentée dans la Figure 1 et la Figure 2. Une analyse de différents sous-groupes constitués en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique et de la région n’a pas révélé de différences en termes de réponse au vadadustat au sein de ces sous-groupes.
Tableau 6 ÉTUDES INNO2VATE

Figure 1: Moyenne (+/-ET) de la variation du taux d’Hb (g/dl) par rapport à l’inclusion dans l’étude INNO2VATE 1 en cas de dialyse occasionnelle

Figure 2: Moyenne (+/-ET) de la variation du taux d’Hb (g/dl) par rapport à l’inclusion dans l’étude INNO2VATE 2 en cas de dialyse prédominante