Pharmacocinétique

Absorption
Le vadadustat est rapidement absorbé après administration orale unique ou répétée. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation significative n’a été observée après administration répétée.
Distribution
Le vadadustat est lié aux protéines dans une proportion élevée (≥ 99,5% dans le plasma humain). Il n’y a pas de distribution de vadadustat dans les érythrocytes.
Métabolisme
Le vadadustat est métabolisé principalement en conjugués Oglucuronide par glucuroconjugaison induite par les enzymes UDPglucuronosyltransférase (UGT).
Élimination
Par rapport aux volontaires sains, les patients atteints de NDD-CKD ont présenté une augmentation de la demi-vie moyenne, passant de 4,8 à 7,9 heures. Chez les patients sous hémodialyse chronique, la demi-vie n’était que légèrement plus longue (9,2 heures). Après administration orale unique d’une dose de 650 mg de vadadustat radiomarqué à des adultes en bonne santé, 85,9% de la dose ont été retrouvés (58,9% dans les urines et 26,9% dans les fèces). Moins de 1% du vadadustat (sous forme inchangée) a été excrété dans les urines et environ 9% dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique (ASC et Cmax) du vadadustat est linéaire et a montré une augmentation proportionnelle à la dose après administration unique de doses allant de 80 mg à 1200 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les données de 8 patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) ont montré une légère augmentation de l’ASC (6%), qui ne devrait pas être cliniquement significative. La demi-vie et la clairance corporelle totale apparente du vadadustat étaient comparables chez les personnes ayant une fonction hépatique normale et chez celles présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique. Il est toutefois recommandé d’utiliser le vadadustat avec prudence dans ce groupe de patients. Le vadadustat n’a pas été étudié en cas d’atteinte sévère de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique, non dépendants de la dialyse, la clairance du vadadustat a diminué avec la baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), et chez les patients dialysés, l’exposition était environ 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients atteints de MRC-DD, aucune différence significative n’a été observée en termes de pharmacocinétique (Cmax, ASC ou demi-vie moyenne) lorsque le vadadustat a été administré 4 heures avant ou 2 heures après la dialyse.
Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel
Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’âge (19 à 104 ans), du sexe, de l’origine ethnique ou du poids corporel (47 à 118 kg) sur la pharmacocinétique du vadadustat.
Une analyse de sensibilité effectuée pour les valeurs extrêmes du poids corporel (de 30,1 à 204 kg) a montré que l’algorithme de titration de la dose permettait d’obtenir des taux d’Hb prédits aux limites de la fenêtre prédéfinie de 10 à 12 g/dl. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est proposé pour des valeurs de poids corporel extrêmes.