Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les données sur les effets indésirables reposent sur les données regroupées de quatre études contrôlées contre comparateur actif portant sur la MRC-DD et la MRC-NDD, menées chez 3686 patients traités par le vadadustat et 3687 patients traités par la darbépoétine alfa, dont 2923 ont été traités par le vadadustat pendant au moins 6 mois et 2011 pendant plus d’un an. La population traitée par le vadadustat était âgée de 19 à 104 ans, 51,2% étaient des hommes, et les pourcentages de patients caucasiens, hispaniques, noirs (y compris afro-américains) et asiatiques étaient respectivement de 66%, 35,6%, 20,3% et 5,4%.
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de MRC-DD ou de MRC-NDD traités par le vadadustat étaient l’hypertension (11,1% / 16,0%), la diarrhée (12,7% / 13,9%) et les événements thromboemboliques (13,7% / 6,9%).
En raison de la conception de l’étude (darbépoétine comme comparateur actif), l’apparition sous Vafseo d’effets indésirables médicamenteux (EIM) différents de ceux observés sous placebo ne peut être exclue. Cela concerne surtout les EIM connus avec les ASE (p. ex. les tumeurs). L’interprétation d’une incidence comparable (ou seulement légèrement inférieure) de ces EIM chez les patients traités par le vadadustat (par rapport au traitement par la darbépoétine) doit être faite avec réserve.
Liste des effets indésirables
Les EIM sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence:
«très fréquent» (≥1/10) ; «fréquent» (≥1/100 à <1/10) ; «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100) ; «rare» (≥1/10 000 à <1/1000) ; «très rare» (<1/10 000) ; «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont classés par ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables
Événements thromboemboliques
Les accidents vasculaires cérébraux sont survenus chez respectivement 0,8% contre 0,9% des patients (0,5 contre 0,5 événement/100 années-patients [AP]) de la population atteinte de MRC-DD et chez 0,9% contre 0,9% des patients (0,5 contre 0,5 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
Des thromboses veineuses profondes (TVP) sont survenues chez respectivement 0,7% contre 0,5% des patients (0,4 contre 0,3 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD et chez 0,6% contre 0,6% des patients (0,4 contre 0,3 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
Des embolies pulmonaires sont survenues chez respectivement 0,3% contre 0,5% des patients (0,2 contre 0,3 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD et chez 0,3% contre 0,2% des patients (0,2 contre 0,1 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
Des accidents ischémiques transitoires sont survenus chez respectivement 0,8% contre 0,4% des patients (0,5 contre 0,3 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD et chez 0,7% contre 0,3% des patients (0,4 contre 0,2 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
Des infarctus aigus du myocarde sont survenus chez respectivement 4,3% contre 4,2% des patients (3,1 contre 2,9 événements/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD et chez 3,8% contre 2,9% des patients (2,2 événements contre 1,8 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
Des thromboses liées aux greffes artérioveineuses sont survenues chez respectivement 1,1% contre 1,1% des patients (0,9 contre 1,0 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
Des thromboses liées aux fistules artérioveineuses sont survenues chez respectivement 3,0% contre 2,3% des patients (2,1 événements contre 1,6 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
Pour obtenir des informations concernant les risques d’événements cardiovasculaires, de mortalité et de thromboembolie, voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique».
Sécurité cardiovasculaire – patients atteints de MRC dépendants de la dialyse
La survenue d’événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) a été étudiée dans le cadre de l’évaluation de la sécurité à long terme dans les deux études globales d’efficacité menées chez les patients atteints de MRC-DD. Le vadadustat a permis d’atteindre le principal critère d’évaluation composite de la sécurité, défini pour la population globale de l’étude comme la non-infériorité du vadadustat par rapport à la darbépoétine alfa en termes de délai de survenue d’un MACE (marge de non-infériorité de 1,3 [le HR (IC à 95%) était de 0,96 (0,83; 1,11)]). Les résultats étaient cohérents pour le critère d’évaluation principal et les différentes composantes du critère d’évaluation principal (voir Tableau 4). Les résultats pour le critère d’évaluation principal MACE ont également été étayés par les résultats des principaux critères d’évaluation secondaires en utilisant des définitions de MACE élargies. Ces résultats ont montré que, par rapport à la darbépoétine, le vadadustat ne réduisait pas le délai de survenue des MACE avec hospitalisation pour insuffisance cardiaque, des MACE avec événements thromboemboliques autres que l’accès vasculaire, des MACE cardiovasculaires (CV) (mortalité de toute cause, IM non létal et AVC non létal), des décès d’origine CV ou des décès de toute cause.
Tableau 4: Analyse* INNO2VATE du critère d’évaluation composite MACE en 3 points et des critères d’évaluation cardiovasculaires individuels

* Les analyses du critère MACE ont été effectuées chez des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude.
IC: intervalle de confiance; MACE: événements cardiovasculaires indésirables graves.
Sécurité cardiovasculaire – patients atteints de MRC non dépendants de la dialyse
L’incidence des MACE a été étudiée dans le cadre de l’évaluation de la sécurité à long terme dans les deux études globales d’efficacité menées chez des patients atteints de MRC-NDD. Le vadadustat n’a pas permis d’atteindre le principal critère d’évaluation composite de la sécurité, défini comme la non-infériorité du vadadustat par rapport à la darbépoétine alfa en termes de délai de survenue du premier MACE (mortalité de toute cause, infarctus du myocarde non létal ou accident vasculaire cérébral non létal) pour la population globale de l’étude. Le HR (IC à 95%) était de 1,17 (1,012; 1,36), la limite supérieure dépassant le seuil de non-infériorité préétabli de 1,3 (voir Tableau 5). La différence entre les deux traitements en termes de MACE (38 patients, soit 2,1%) était principalement due aux IM non létaux (22 patients (1,3%)) et à la mortalité de toute cause (10 patients (0,5%)).
Tableau 5: Analyse* PRO2TECT du critère d’évaluation composite MACE en 3 points et des critères d’évaluation cardiovasculaires individuels

* Les analyses du critère MACE ont été effectuées chez des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude.
IC: intervalle de confiance; MACE: événements cardiovasculaires indésirables graves
Augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine sanguine
Des lésions hépatocellulaires imputables au vadadustat ont été occasionnellement rapportées dans la population regroupée (chez moins de 0,2% des patients atteints de MRC-DD et de MRC-NDD). La majorité des événements n’étaient pas graves et tous les événements étaient asymptomatiques et se sont résolus après l’arrêt du vadadustat. Les événements apparaissaient généralement au cours des 3 premiers mois de traitement. Anomalies des taux d’enzymes hépatiques: des taux augmentés d’ALAT (3 × la LSN), d’ASAT (3 × la LSN) et de bilirubine (2 × la LSN) ont été observés chez respectivement 1,8%, 1,8% et 0,3% des patients traités par le vadadustat.
Un patient atteint de MRC-NDD a présenté, dans le cadre d’une étude clinique, un événement indésirable grave sous la forme d’une lésion hépatocellulaire avec ictère, survenue environ 8 semaines après le début du traitement par le vadadustat. Ce cas était multifactoriel et l’événement s’est résolu après l’arrêt du vadadustat et des autres médicaments concomitants. Ce cas unique ne répondait pas aux critères de la loi de Hy, car une augmentation significative de la phosphatase alcaline (PA) a précédé l’augmentation de la bilirubine, ce qui indique qu’une cholestase était la cause concomitante de l’augmentation de la bilirubine.
Convulsions
Chez les patients atteints de MRC-DD, des convulsions sont survenues chez 1,6% des patients (1,1 patient avec des événements pour 100 années-patients d’exposition) du groupe sous vadadustat et chez 1,6% des patients (1,3 patient avec des événements pour 100 années-patients d’exposition) du groupe sous darbépoétine alfa (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients atteints de MRC-NDD, des convulsions sont survenues chez 0,7% des patients (0,4 patient avec des événements pour 100 années-patients d’exposition) du groupe sous vadadustat et chez 0,8% des patients (0,5 patient avec des événements pour 100 années-patients d’exposition) du groupe sous darbépoétine alfa (voir «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.