Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine a été caractérisé chez des femmes adultes en bonne santé, non enceintes dans une étude à dose unique (un comprimé) ou à doses multiples (deux comprimés par jour du jour 1 au jour 11).
Absorption
L'hydrogénosuccinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine sont absorbés dans le tractus gastro-intestinal, principalement dans le jéjunum. En cas de formulation sous forme de comprimé à libération modifiée, les concentrations maximales médianes dans le plasma sont atteintes en 4.5 heures (doxylamine) et 0.5 heure (pyridoxine) après l'administration d'une dose unique.
Le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration maximale de doxylamine est réduit de 20.0 heures en moyenne (intervalle de 2.00–23.0) à 3.50 heures (intervalle de 1.00–20.0) lors de l'administration de doses multiples. L'indice d'accumulation moyen est supérieur à 1.99, ce qui suggère que la doxylamine s'accumule après l'administration de doses multiples.
Bien qu'aucune accumulation n'ait été observée pour la pyridoxine, l'indice d'accumulation moyen du métabolite principal actif pyridoxal 5'-phosphate est de 2.61 après l'administration de doses multiples. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est réduit de 21.0 heures en moyenne (intervalle de 15.0–23.9) à 15.0 heures (intervalle de 2.00–24.0) lors de l'administration de doses multiples.
Dans une étude clinique croisée, lors de laquelle 23 femmes préménopausées, en bonne santé ont reçu une dose unique, un repas gras et calorique a entraîné une absorption retardée de l'hydrogénosuccinate de doxylamine (Tmax médian de la doxylamine après un repas = 6.50 heures par rapport au Tmax médian à jeun = 3.50 heures), du chlorhydrate de pyridoxine (Tmax médian de la pyridoxine après un repas = 8.00 heures par rapport au Tmax médian à jeun = 0.75 heure), du principal métabolite pyridoxal 5'-phosphate de la pyridoxine (Tmax médian après un repas = 16.00 heures par rapport au Tmax médian à jeun = 5.00 heures) et du métabolite pyridoxal de la pyridoxine (Tmax médian après un repas = 6.00 heures par rapport au Tmax médian à jeun = 2.25 heures). Ce retard s'accompagne de concentrations maximales plus faibles de doxylamine (Cmax: ↓ 26.4 %) et de pyridoxal (Cmax: ↓ 45.8 %). L'influence des aliments sur la concentration maximale et le degré d'absorption du composant pyridoxine est plus complexe, car les métabolites pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate contribuent également à l'activité biologique. Les aliments réduisent considérablement la biodisponibilité du chlorhydrate de pyridoxine en abaissant la Cmax d'environ 67 % et l'ASC de la pyridoxine d'environ 37 % par rapport à celles à jeun. En revanche, les aliments n'influencent pas la Cmax et l'ASC du principal métabolite actif pyridoxal 5'-phosphate.
Distribution
La liaison aux protéines et la perméabilité de la doxylamine sont faibles (28.7 % de fraction non liée chez le rat). Elle ne constitue pas un substrat de la glycoprotéine P. Ces propriétés se combinent pour assurer une large distribution dans les tissus. La doxylamine traverse la barrière hémato-encéphalique et possède une forte affinité pour les récepteurs H1 dans le cerveau. La pyridoxine est fortement liée aux protéines, essentiellement à l'albumine. Ses métabolites sont partiellement (pyridoxal) ou presque entièrement (pyridoxal-5'-phosphate) liés à l'albumine dans le plasma. Son principal métabolite actif, le pyridoxal-5'-phosphate (PLP), représente au moins 60 % des concentrations de vitamine B6 dans le sang.
Métabolisme
La doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation en ses principaux métabolites, la N-desméthyl-doxylamine et la N,N-didésméthyldoxylamine.
La pyridoxine est un promédicament principalement métabolisé dans le foie avec un fort effet de premier passage. Le schéma métabolique du chlorhydrate de pyridoxine est complexe. Des métabolites primaires et secondaires sont formés, et une conversion en pyridoxine a lieu. La pyridoxine et ses métabolites pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate contribuent à l'activité biologique.
Élimination
Les principaux métabolites de la doxylamine, la N-desméthyl-doxylamine et la N,N-didésméthyldoxylamine, sont éliminés par les reins.
L'élimination rénale est également la principale voie d'élimination des dérivés du métabolisme de la pyridoxine (74 % d'une dose intraveineuse de 100 mg de pyridoxine), principalement sous la forme inactive d'acide 4-pyridoxique.
En cas de formulation sous forme de comprimé à libération modifiée, la demi-vie d'élimination terminale de la doxylamine et de la pyridoxine est de 12.43 heures et 0.27 heure, respectivement, après l'administration d'une dose unique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patientes présentant une insuffisance rénale.