Composition

Principes actifs
Pitavastatine sous forme de pitavastatine calcique.
Excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée (E 463), hypromellose (E 464), hydroxyde de magnésium, stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogrol 400.
Un comprimé pelliculé à 1 mg contient 63.09 mg de lactose monohydraté.
Un comprimé pelliculé à 2 mg contient 126.17 mg de lactose monohydraté.
Un comprimé pelliculé à 4 mg contient 252.34 mg de lactose monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Pitavastatine Spirig HC est autorisé pour la réduction des taux élevés de cholestérol total et de LDL-cholestérol chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus présentant une hypercholestérolémie primaire, y compris les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes ou une dyslipidémie mixte, en association avec un régime alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques (p.ex. exercice physique et réduction pondérale) est insuffisante.

Posologie/Mode d’emploi

Avant de débuter le traitement, les patients doivent suivre un régime hypocholestérolémiant. Il est important que tous les patients poursuivent le régime alimentaire pendant le traitement.
Uniquement pour utilisation par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers.
Pitavastatine Spirig HC peut être pris le matin ou le soir, pendant les repas ou en dehors de ceux-ci. Il est recommandé de prendre les comprimés tous les jours à la même heure. Les statines sont généralement plus efficaces le soir en raison du rythme circadien du métabolisme des lipides.
Si un enfant ou un adolescent ne peut pas avaler les comprimés, le comprimé peut si nécessaire être dispersé dans un verre d'eau et ingéré immédiatement. Pour garantir une dose exacte, un second volume d'eau doit être utilisé pour rincer le verre et avalé immédiatement. Les comprimés ne doivent pas être dispersés dans des jus de fruits acides ou du lait.
La rainure de sécabilité du dosage de 4 mg ne sert pas à diviser le dosage par deux. Le comprimé ne peut être divisé que pour faciliter la prise.
Adultes
La dose initiale usuelle est de 1 mg en une prise par jour. La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du taux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse du patient. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. La plupart des patients nécessiteront une dose de 2 mg (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La dose journalière maximale est de 4 mg.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La posologie de 4 mg n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une posologie maximale journalière de 2 mg par jour peut être utilisée sous surveillance étroite (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère; la pitavastatine doit cependant être utilisée avec précaution chez ces patients. Les données disponibles sur l'utilisation de la posologie de 4 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées, quel que soit le stade de l'insuffisance rénale. Une posologie de 4 mg sera donc utilisée chez ces patients UNIQUEMENT sous étroite surveillance, après augmentation progressive de la posologie. En revanche, il convient de ne pas dépasser la posologie maximale de 2 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants de 6 ans et plus et adolescents
Chez les enfants, Pitavastatine Spirig HC ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie et l'évolution du traitement doit être réévaluée régulièrement.
Chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle est de 1 mg une fois par jour. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. Les posologies doivent être adaptées en fonction du taux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse individuelle du patient. Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans, la posologie maximale journalière est de 2 mg par jour. Chez les enfants âgés de 10 ans et plus, la posologie maximale journalière est de 4 mg par jour.
Enfants de moins de 6 ans
La sécurité et l'efficacité de Pitavastatine Spirig HC chez les enfants âgés de moins de 6 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Pitavastatine Spirig HC est contre-indiqué:
·chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la pitavastatine ou à l'un des excipients ou à d'autres statines;
·chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une affection hépatique évolutive ou une élévation prolongée et inexpliquée des transaminases sériques (supérieure à 3 fois la limite normale supérieure);
·chez les patients atteints de myopathie;
·chez les patients recevant un traitement concomitant de ciclosporine;
·pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives efficaces.

Mises en garde et précautions

Effet sur la musculature squelettique
Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), il existe un risque de myalgie, de myopathie et, dans de rares cas, de rhabdomyolyse. Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme musculaire. La créatine kinase (CK) doit être mesurée chez tout patient présentant une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire, notamment si elle s'accompagne de malaise ou de fièvre.
Le dosage de la créatine kinase (CK) ne doit pas être effectué après un effort physique intense ou en présence de toute autre cause plausible d'élévation de la CK, susceptible de modifier l'interprétation des résultats. Si la concentration de CK est supérieure à 5 fois la limite normale supérieure, une détermination sera à nouveau effectuée dans les 5 à 7 jours pour confirmation.
Dans de très rares cas, une myopathie nécrosante à médiation immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) a été rapportée. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des valeurs élevées de créatine kinase sérique qui se maintiennent malgré un arrêt du traitement par les statines.
Avant le traitement
Comme c'est le cas pour d'autres statines, Pitavastatine Spirig HC doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse. On mesurera l'activité de la CK afin d'établir une valeur initiale de référence dans les situations suivantes:
·insuffisance rénale,
·hypothyroïdie,
·antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires,
·antécédent de toxicité musculaire avec des fibrates ou d'autres statines,
·antécédent d'affection hépatique ou consommation excessive d'alcool,
·patients âgés (de plus de 70 ans) présentant d'autres facteurs de risque prédisposant à une rhabdomyolyse.
Dans ces situations, une surveillance clinique est recommandée; le risque associé au traitement doit être pesé au regard du bénéfice potentiel. Ne pas instaurer de traitement par Pitavastatine Spirig HC si les valeurs de CK sont supérieures à 5 fois la limite normale supérieure.
Pendant le traitement
Les patients doivent être encouragés à signaler immédiatement toute douleur, faiblesse ou crampe musculaire. La CK doit être mesurée et le traitement doit être arrêté si les valeurs de CK sont supérieures à 5 fois la limite normale supérieure.
L'arrêt du traitement doit aussi être envisagé si les symptômes musculaires sont intenses, même si les valeurs de CK sont inférieures ou égales à 5 fois la limite normale supérieure. Si les symptômes disparaissent et si les valeurs de CK se normalisent, une réintroduction du traitement de Pitavastatine Spirig HC peut être envisagée, à une posologie de 1 mg par jour et sous étroite surveillance.
Effets hépatiques
Comme c'est le cas pour d'autres statines, Pitavastatine Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'affection hépatique ou chez les patients qui consomment régulièrement des quantités considérables d'alcool. Des tests d'exploration de la fonction hépatique doivent être pratiqués chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Pitavastatine Spirig HC, puis à intervalles réguliers au cours du traitement. Le traitement par Pitavastatine Spirig HC doit être interrompu chez les patients présentant une élévation prolongée des transaminases sériques (ALAT et ASAT) à des taux dépassant 3 fois la limite normale supérieure.
Effets rénaux
Chez tous les patients présentant une insuffisance rénale, la plus grande prudence est de mise lors de l'utilisation de Pitavastatine Spirig HC. L'augmentation progressive de la posologie ne se fera que sous surveillance étroite. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients sous hémodialyse, la dose journalière maximale ne doit pas dépasser 2 mg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avec certaines statines, notamment en cas de traitement prolongé (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les symptômes peuvent englober une dyspnée, une toux non productive ainsi qu'une détérioration de l'état général (épuisement, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement de statine doit être interrompu.
Diabète sucré
Certaines données suggèrent que la classe de substances des statines élève la glycémie. Chez certains patients présentant un risque élevé de futur diabète, l'hyperglycémie peut prendre de telles proportions qu'un traitement approprié du diabète est nécessaire. Toutefois, la réduction du risque vasculaire obtenue avec les statines l'emporte sur ce risque et, par conséquent, ce risque ne doit pas être une raison d'arrêter le traitement de statine. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés sur le plan tant clinique que biochimique, conformément aux directives nationales.
Enfants et adolescents
Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets à long terme du traitement par la pitavastatine sur la croissance et la maturation sexuelle des enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus. Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées à utiliser au cours du traitement par Pitavastatine Spirig HC.
Autres effets
Il est recommandé d'interrompre temporairement le traitement par Pitavastatine Spirig HC pendant toute la durée d'un traitement par l'érythromycine, par d'autres antibiotiques macrolides ou par l'acide fusidique (voir rubrique «Interactions»). Pitavastatine Spirig HC doit être utilisé avec précaution chez les patients qui prennent des médicaments connus pour provoquer une myopathie, comme les fibrates ou la niacine (voir rubrique «Interactions»). La prise concomitante de gemfibrozil et de Pitavastatine Spirig HC doit être évitée.
Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Pitavastatine Spirig HC, ne doivent pas être pris en même temps que des médicaments systémiques à base d'acide fusidique.
Des cas de rhabdomyolyse (dont quelques-uns mortels) ont été rapportés chez des patients qui prenaient des médicaments à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique «Interactions»).
Pendant un traitement systémique avec l'acide fusidique auquel il ne peut pas être renoncé, le traitement de Pitavastatine Spirig HC doit être suspendu. Les patients doivent être informés de consulter un médecin sans attendre s'ils constatent des signes de faiblesse musculaire, des douleurs ou d'une sensibilité musculaire.
Le traitement de statine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.
Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique prolongé d'acide fusidique s'avère nécessaire, on n'envisagera l'administration concomitante de Pitavastatine Spirig HC et d'acide fusidique que de cas en cas et sous une étroite surveillance médicale.
Dans de rares cas, il a été rapporté que les statines avaient provoqué l'apparition d'une myasthenia gravis ou l'exacerbation d'une myasthenia gravis ou d'une myasthénie oculaire pré-existantes (voir «Effets indésirables»).
En cas d'aggravation des symptômes, il convient d'interrompre la prise de pitavastatine. Des cas de récidive ont été décrits lors de la (ré-)administration de la même statine ou lors de la prise d'une autre statine.
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients ayant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit complet en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

La pitavastatine est transportée de façon active dans les hépatocytes humains, grâce à plusieurs transporteurs hépatiques (y compris le polypeptide de transport des anions organiques, OATP). Ces mécanismes peuvent contribuer à un certain nombre des interactions ci-dessous.
Ciclosporine: Lors de l'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine et de pitavastatine, les valeurs de l'ASC de la pitavastatine à l'état stationnaire ont été augmentées de 4,6 fois. L'effet de la ciclosporine à l'état stationnaire sur Pitavastatine Spirig HC à l'état stationnaire n'est pas connu. Pitavastatine Spirig HC est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent la ciclosporine (voir rubrique «Contre-indications»).
Érythromycine et autres antibiotiques macrolides: L'administration concomitante d'érythromycine ou d'autres antibiotiques macrolides et de pitavastatine a entraîné une augmentation de 2,8 fois de l'ASC de la pitavastatine. Il est recommandé de suspendre temporairement le traitement par Pitavastatine Spirig HC pendant toute la durée d'un traitement par l'érythromycine ou par d'autres antibiotiques macrolides.
Gemfibrozil et autres fibrates: Des myopathies peuvent parfois se produire en cas d'utilisation de fibrates en monothérapie. Une augmentation des cas de myopathie et de rhabdomyolyse a été observée en cas d'administration concomitante de fibrates et de statines. La prise concomitante de gemfibrozil et de Pitavastatine Spirig HC doit être évitée. Pitavastatine Spirig HC doit être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec d'autres fibrates (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Des études pharmacocinétiques ont montré que l'administration concomitante de pitavastatine et de gemfibrozil entraîne une augmentation de 1,4 fois de l'ASC de la pitavastatine; avec le fénofibrate, l'ASC a augmenté de 1,2 fois.
Niacine: Aucune étude d'interaction lors de l'administration concomitante de pitavastatine et de niacine n'a été effectuée. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été associés à l'utilisation de niacine en monothérapie. Par conséquent, Pitavastatine Spirig HC doit être administré avec précaution en cas d'utilisation concomitante de niacine.
Médicaments systémiques à base d'acide fusidique: L'association de statines, y compris de Pitavastatine Spirig HC, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses dont l'évolution peut éventuellement s'avérer fatale. Des cas de rhabdomyolyse (dont quelques-uns mortels) ont été rapportés chez des patients qui prenaient des médicaments à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
Pendant un traitement systémique avec l'acide fusidique auquel il ne peut pas être renoncé, le traitement de Pitavastatine Spirig HC doit être suspendu.
Le traitement de Pitavastatine Spirig HC peut être repris sept jours après la prise de la dernière dose d'acide fusidique.
Rifampicine: L'administration concomitante de pitavastatine a augmenté de 1,3 fois l'ASC de la pitavastatine, du fait d'un métabolisme hépatique diminué.
Inhibiteurs de protéase: L'administration concomitante de pitavastatine a entraîné des modifications mineures de l'ASC de la pitavastatine.
L'ézétimibe et ses métabolistes glucuroconjugués inhibent l'absorption du cholestérol d'origine alimentaire et biliaire. L'administration concomitante de pitavastatine n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques d'ézétimibe ou de ses métabolites glucuroconjugués; de même, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine.
Inhibiteurs du CYP3A4: Des études d'interaction avec l'itraconazole et le jus de pamplemousse - des inhibiteurs connus du CYP3A4 - n'ont pas montré d'effet cliniquement important sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine.
La digoxine, un substrat connu de la P-gp, n'a pas présenté d'interaction avec la pitavastatine. Lors d'une administration concomitante, les concentrations de pitavastatine et de digoxine ne se sont pas modifiées de façon notable.
Antagonistes de la vitamine K: Chez des volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (INR et taux de prothrombine) de la warfarine à l'état stationnaire ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de pitavastatine 4 mg par jour. Cependant, comme avec d'autres statines, chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K, la surveillance du taux de prothrombine ou de l'INR est nécessaire lorsque Pitavastatine Spirig HC est ajouté au traitement.
Enfants et adolescents
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'ampleur des interactions chez les enfants et les adolescents n'est pas connue.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Pitavastatine Spirig HC est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée du traitement par Pitavastatine Spirig HC. Pendant la grossesse, les risques potentiels d'une inhibition de la HMG-CoA-réductase l'emportent sur les bénéfices du traitement car le cholestérol et d'autres métabolites de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels pour le développement fœtal.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais sans risque tératogène (voir rubrique «Données précliniques»).
En cas de désir de grossesse, le traitement doit être interrompu au moins un mois avant la conception. Si une grossesse survient pendant l'utilisation de Pitavastatine Spirig HC, le traitement doit être interrompu immédiatement.
Allaitement
Pitavastatine Spirig HC est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»). La pitavastatine est excrétée dans le lait des rates. À ce jour, on ignore si la pitavastatine passe dans le lait maternel humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En cas de traitement par Pitavastatine Spirig HC, aucun événement indésirable ne laisse supposer une diminution de l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines pour les patients. On tiendra cependant compte du fait que des cas de vertige et de somnolence ont été décrits pendant le traitement par la pitavastatine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans les essais cliniques contrôlés, aux doses recommandées, moins de 4 % des patients traités par la pitavastatine ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec la pitavastatine dans les essais cliniques a été la myalgie.
Résumé des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables observés aux doses recommandées dans les essais cliniques contrôlés internationaux et dans les études d'extension sont présentés avec leur fréquence et par système de classe d'organes. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et cas isolés.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: anémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: anorexie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: vertiges, dysgueusie, somnolence.
Fréquence inconnue: myasthenia gravis.
Affections oculaires
Rares: baisse de l'acuité visuelle.
Fréquence inconnue: myasthénie oculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées.
Occasionnels: douleurs abdominales, sécheresse buccale, vomissements.
Rares: glossodynie, pancréatite aiguë.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: élévation des transaminases (aspartate-aminotransférase, alanine-aminotransférase).
Rares: ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit, éruption cutanée.
Rares: urticaire, érythème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: myalgie, arthralgie.
Occasionnels: crampes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: pollakiurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: asthénie, malaise, fatigue, œdème périphérique.
Des élévations de la concentration de créatine kinase à des valeurs > 3 fois la limite normale supérieure ont été rapportées dans des études cliniques contrôlées chez 49 patients sur les 2 800 qui étaient traités par la pitavastatine (1,8 %). Dans le programme d'études cliniques, les valeurs supérieures ou égales à 10 fois la limite normale supérieure et associées à des symptômes musculaires ont été rares et n'ont été observées que chez 1 patient sur les 2 406 patients qui avaient reçu 4 mg de pitavastatine (0,04 %).
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Au Japon, une étude prospective de surveillance post-commercialisation (étude de surveillance post-marketing) a été réalisée chez approximativement 20 000 patients. La grande majorité des 20 000 patients de l'étude étaient traités par 1 ou 2 mg de pitavastatine et non avec 4 mg. 10,4 % des patients ont signalé des événements indésirables pour lesquels un lien de causalité avec la pitavastatine ne pouvait être exclu et 7,4 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Le pourcentage de myalgies était de 1,08 %. La majorité des événements indésirables étaient d'intensité légère. La fréquence des événements indésirables était plus élevée après 2 ans chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse (20,4 %) ou d'atteinte hépatique ou rénale (13,5 %).
Les effets indésirables et leur fréquence, observés dans l'étude de surveillance post-commercialisation (en dehors des essais cliniques contrôlés internationaux) aux doses recommandées, sont mentionnés ci-après.
Affections hépatobiliaires
Rares: anomalies de la fonction hépatique, troubles hépatiques.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rares: myopathie, rhabdomyolyse.
Cas isolés: myopathie nécrosante à médiation immune (voir rubrique « Mises en garde et précautions»).
Dans l'étude de surveillance post-commercialisation, deux cas de rhabdomyolyse ont été rapportés, qui ont nécessité une hospitalisation (0,01 % des patients).
En outre, chez les patients traités à toutes les doses recommandées, il y a eu des notifications spontanées d'effets indésirables musculosquelettiques, parmi lesquels des cas de myalgie et de myopathie ont été observés. Des cas de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, y compris des décès, ont également été notifiés. Il y a aussi eu des notifications spontanées des événements suivants (l'indication de la fréquence se base sur la fréquence observée dans les études post-commercialisation):
Affections hématologiques et du système lymphatique
Cas isolés: thrombopénie.
Affections du système nerveux
Occasionnels: hypoesthésie.
Affections gastro-intestinales
Rares: troubles abdominaux.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: angio-œdème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence inconnue: syndrome de type lupus.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: gynécomastie.
Effets de classe des statines
Les effets secondaires suivants ont été décrits avec certaines statines:
·Troubles du sommeil, dont cauchemars.
·Perte de mémoire.
·Troubles de la sexualité.
·Dépression.
·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, notamment lors de traitements prolongés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
·Diabète sucré: la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, antécédents d'hypertension).
·Syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de type lupus érythémateux, vascularite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique évolutive, rarement: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Enfants et adolescents
La base de données européenne de sécurité clinique contient des données de sécurité de 142 enfants et adolescents ayant été traités par la pitavastatine, dont 87 patients dans la tranche d'âge de 6 à 11 ans et 55 patients dans la tranche d'âge de 12 à 17 ans. Au total, 91 patients ont reçu la pitavastatine pendant un an, 12 patients l'ayant reçue pendant 2,5 ans et 2 patients pendant 3 ans. Le traitement a été arrêté en raison d'événements indésirables chez moins de 3 % des patients traités par la pitavastatine. Les effets indésirables liés à la pitavastatine les plus fréquemment rapportés dans le programme clinique étaient des céphalées (4,9%), des myalgies (2,1%) et des douleurs abdominales (4,9%). Sur la base des données disponibles, il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables soient comparables chez les enfants et les adolescents et chez les adultes.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Un traitement symptomatique sera instauré et des mesures complémentaires pourront s'avérer nécessaires. La fonction hépatique et les valeurs de CK doivent être surveillées. L'hémodialyse présente peu d'intérêt.

Propriétés/Effets

Code ATC
C10AA08
Mécanisme d'action
La pitavastatine inhibe de façon compétitive la HMG-CoA-réductase, l'enzyme régulatrice de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle inhibe ainsi la synthèse du cholestérol par le foie. Il en résulte une augmentation de l'expression des récepteurs LDL dans le foie, ce qui favorise la capture des LDL circulant dans le sang et diminue les concentrations sanguines de cholestérol total (CT) et de LDL-cholestérol (LDL-C). L'inhibition prolongée de la synthèse hépatique du cholestérol réduit la sécrétion des VLDL dans le sang, ce qui diminue les concentrations plasmatiques des triglycérides (TG).
Pharmacodynamique
Pitavastatine Spirig HC abaisse les taux élevés du LDL-cholestérol, de cholestérol total et des triglycérides et augmente celui du HDL-cholestérol. Il diminue l'Apo-B et entraîne des augmentations variables de l'Apo-A1 (voir Tableau 1). Il diminue également le non-HDL-cholestérol et les rapports élevés cholestérol total/HDL-cholestérol et Apo-B/Apo-A1.
Tableau 1: Taux de réponse en fonction de la posologie chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire
(Variation moyenne corrigée entre la valeur initiale et celle de 12 semaines, en %)

* Non corrigé.
Efficacité clinique
Dans les essais cliniques contrôlés réalisés chez un total de 1 687 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire ou de dyslipidémie mixte, parmi lesquels 1 239 patients étaient traités aux doses thérapeutiques (LDL-C initial moyen d'environ 4,8 mmol/L), la pitavastatine a systématiquement diminué les concentrations du LDL-cholestérol, du cholestérol total, du non-HDL-cholestérol, des TG et de l'Apo-B et augmenté les concentrations du HDL-cholestérol et de l'Apo-A1. Les rapports TC/HDL-C et Apo-B/Apo-A1 ont été diminués. Pitavastatine 2 mg a réduit le LDL-cholestérol de 38 à 39 %, pitavastatine 4 mg de 44 à 45 %. La majorité des patients recevant 2 mg ont atteint l'objectif thérapeutique de l'European Atherosclerosis Society (EAS) pour le LDL-cholestérol (< 3 mmol/L).
Dans un essai clinique contrôlé réalisé chez 942 patients âgés de 65 ans et plus (434 traités par 1 mg, 2 mg ou 4 mg de pitavastatine) présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 4,2 mmol/L), les concentrations de LDL-cholestérol ont été diminuées respectivement de 31 %, 39,0 % et 44,3 %, et environ 90 % des patients ont atteint l'objectif thérapeutique de l'EAS. Plus de 80 % des patients recevaient des traitements concomitants, mais l'incidence des événements indésirables a été comparable dans tous les groupes de traitement. Moins de 5 % des patients ont arrêté l'étude en raison d'événements indésirables. Les résultats d'efficacité et de tolérance ont été comparables chez les patients dans les différents sous-groupes d'âge (65-69, 70-74 et ≥75 ans).
Dans des essais cliniques contrôlés effectués chez 761 patients (dont 507 ont reçu 4 mg de pitavastatine) présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte, avec au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 4,1 mmol/L), ou une dyslipidémie mixte en présence d'un diabète de type 2 (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 3,6 mmol/L), environ 80 % des patients ont atteint l'objectif recommandé par l'EAS (3 ou 2,5 mmol/L, en fonction du risque). Le LDL-cholestérol a été réduit respectivement de 44 % et 41 % dans les groupes de patients.
Dans des études à long terme allant jusqu'à 60 semaines, portant sur l'hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte, l'objectif atteint de l'EAS a été maintenu avec une diminution stable et durable du LDL-cholestérol et les concentrations de HDL-cholestérol ont continué à augmenter. Dans une étude réalisée chez 1 346 patients ayant reçu un traitement de statine pendant 12 semaines (diminution du LDL-cholestérol: 42,3 %, objectif de l'EAS atteint: 69 %, augmentation du HDL-cholestérol: 5,6 %), un traitement complémentaire de 52 semaines avec 4 mg de pitavastatine a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 42,9 %, un objectif de l'EAS atteint dans 74% des cas et une augmentation du HDL-cholestérol de 14,3 %.
L'effet de la pitavastatine sur la morbidité et la mortalité d'origine cardiovasculaire n'a pas été étudié.
Enfants et adolescents
Dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude NK-104-4.01EU) (n = 106; 48 garçons et 58 filles), des enfants et des adolescents (âge ≥6 ans et < 17 ans) présentant une hyperlipidémie à risque élevé (taux plasmatiques de LDL-C à jeun ≥160 mg/dL [4,1 mmol/l] ou LDL-C ≥130 mg/dL [3,4 mmol/L] avec d'autres facteurs de risque) ont reçu la pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mg ou le placebo une fois par jour pendant 12 semaines. Lors de l'inclusion dans l'étude, la majorité des patients avait un diagnostic d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, environ 41 % des patients étaient âgés de 6 ans à moins de 10 ans et environ 20 %, 9 %, 12 % et 9 % étaient au stade de Tanner II, III, IV et V respectivement. Le taux moyen de LDL-C a été réduit de respectivement 23,5%, 30,1% et 39,3% avec la pitavastatine 1 mg, 2 mg et 4 mg contre 1,0 % avec le placebo.
Dans une étude de sécurité et d'extension ouverte de 52 semaines (étude NK-104-4.02EU) (n = 113, dont 87 patients ayant participé à l'étude contrôlée versus placebo de 12 semaines; 55 garçons et 58 filles), des enfants et des adolescents (âge ≥6 ans et < 17 ans) présentant une hyperlipidémie à risque élevé ont reçu la pitavastatine pendant 52 semaines. Chez tous les patients, le traitement par la pitavastatine était débuté à la posologie de 1 mg par jour et la dose de pitavastatine pouvait être augmentée à 2 mg et 4 mg pour atteindre l'objectif thérapeutique d'un taux de LDL-C optimal < 110 mg/dL (2,8 mmol/L) en fonction des valeurs du LDL-C à la semaine 4 et à la semaine 8. Lors de l'inclusion dans l'étude, environ 37% des patients étaient âgés de 6 ans à moins de 10 ans et environ 22 %, 11 %, 12 % et 13 % étaient au stade de Tanner II, III, IV et V respectivement. La dose de pitavastatine était augmentée à 4 mg par jour chez la majorité des patients (n = 103). Le taux moyen de LDL-C était réduit de 37,8 % à la fin de la semaine 52. Au total, 47 patients (42,0 %) avaient atteint l'objectif minimal recommandé par l'American Heart Association (AHA), soit un taux de LDL-C < 130 mg/dl, et 23 patients (20,5 %) avaient atteint l'objectif idéal de l'AHA, soit un taux de LDL-C < 110 mg/dL à la semaine 52. La réduction du taux moyen de LDL C à la fin de la semaine 52 était de 40,2 % chez les patients âgés de 6 ans à moins de 10 ans (n = 42), 36,7 % chez les patients âgés de 10 ans à moins de 16 ans (n = 61) et 34,5 % chez les patients âgés de 16 ans à moins de 17 ans (n = 9). Le sexe du patient ne semblait pas avoir d'effet sur la réponse. De plus, les taux moyens de cholestérol total et de triglycérides avaient diminué de respectivement 29,5 % et 7,6 % à la fin de la semaine 52.
Population infectée par le VIH
Dans l'étude INTREPID, 252 patients infectés par le VIH présentant une dyslipidémie (n = 126 par bras) ont participé à une phase de sevrage/d'introduction d'un régime alimentaire de 4 semaines et ont ensuite été randomisés pour recevoir une dose de 4 mg de pitavastatine ou de 40 mg de pravastatine une fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d'efficacité principal a été évalué à la semaine 12.
Sur une période de respectivement 12 et 52 semaines, le taux de cholestérol LDL à jeun a diminué de respectivement 31% et 30% dans le groupe de traitement par la pitavastatine et de respectivement 21% et 20% dans le groupe de traitement par la pravastatine (différence moyenne entre les traitements, méthode des moindres carrés -9,8%, p < 0,0001 à la semaine 12 et -8,4%, p = 0,0007 à la semaine 52). Une différence entre les traitements statistiquement significative a été observée pour chaque paramètre en ce qui concerne le pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et les semaines 12 et 52 pour les critères d'efficacité secondaires du TC, du cholestérol non-HDL et d'Apo B, avec une diminution plus importante dans le groupe de traitement par la pitavastatine que dans le groupe de traitement par la pravastatine. Aucun nouveau signal de sécurité ou effet indésirable n'a été observé avec la pitavastatine 4 mg. À la semaine 52, un échec virologique (défini par une charge virale d'ARN du VIH-1> 200 copies/mL et une augmentation > 0,3 log par rapport à la valeur initiale) a été rapporté chez 4 volontaires (3,2%) dans le groupe pitavastatine et 6 volontaires (4,8%) dans le groupe pravastatine, sans différence statistiquement significative entre les traitements.

Pharmacocinétique

Absorption
La pitavastatine est rapidement absorbée dans le tube digestif supérieur et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l'heure suivant la prise orale. L'absorption n'est pas influencée par la prise d'aliments. Le principe actif sous forme inchangée subit un cycle entéro-hépatique et est absorbé à partir du jéjunum et de l'iléon. La biodisponibilité absolue de la pitavastatine est de 51 %.
Distribution
Dans le plasma humain, la pitavastatine est liée à des protéines à plus de 99 %, essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution moyen est de 1'33 L. La pitavastatine est transportée dans les hépatocytes (son site d'action et le siège de son métabolisme), grâce à un transport actif faisant intervenir divers transporteurs hépatiques, dont l'OATP1B1 et l'OATP1B3. L'ASC plasmatique est variable, avec un facteur d'environ 4 entre les valeurs les plus faibles et les plus élevées. Des études menées sur le SLCO1B1 (le gène codant pour l'OATP1B1) laissent penser qu'un polymorphisme de ce gène peut être à l'origine d'une grande partie de la variabilité de l'ASC. La pitavastatine n'est pas un substrat de la glycoprotéine p.
Métabolisme
La pivastatine sous forme inchangée constitue la fraction prédominante de la molécule dans le plasma. Le principal métabolite est la lactone inactive, qui est formée via un glucuroconjugué de la pivastatine de type ester sous l'effet de glucuronosyltransférases UDP (UGT1A3 et 2B7). Des études in vitro menées avec 13 isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain indiquent que le métabolisme de la pitavastatin par le CYP est minime; le CYP2C9 (et, dans une moindre mesure, le CYP2C8) est responsable du métabolisme de la pitavastatine en métabolites mineurs.
Élimination
La pitavastatine inchangée est rapidement éliminée du foie dans la bile mais elle subit un cycle entéro-hépatique qui contribue à la longue durée de son action. Moins de 5 % de la pitavastatine est éliminé par les reins. La demi-vie d'élimination plasmatique varie entre 5,7 heures (dose unique) et 8,9 heures (état stationnaire) et la moyenne arithmétique apparente de la clairance orale est de 43,4 L/h après une dose unique.
Effet des aliments
La concentration plasmatique maximale de la pitavastatine a été diminuée de 43 % en présence d'un repas riche en lipides mais l'ASC n'a été affectée que de façon insignifiante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés: Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains jeunes et âgés (≥65 ans), l'ASC de la pitavastatine était 1,3 fois plus élevée chez les sujets âgés. Cela n'a pas eu de conséquence sur la sécurité ou l'efficacité de la pitavastatine chez les patients âgés dans les essais cliniques.
Sexe: Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains de sexe masculin et féminin, l'ASC de la pitavastatine était 1,5 fois plus élevée chez les femmes. Cela n'a pas eu de conséquence sur la tolérance ou l'efficacité de la pitavastatine chez les femmes dans les essais cliniques.
Origine ethnique: Il n'y a pas eu de différence de profil pharmacocinétique de la pitavastatine entre des volontaires sains japonais et caucasiens, lorsque l'âge et le poids corporel ont été pris en considération.
Enfants et adolescents: Les données pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents sont limitées. Dans l'étude NK 104-4.01EU (voir rubrique «Propriétés/Effets»), des prélèvements limités ont montré un effet dose dépendant sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine à 1 heure post dose. Des données indiquaient également que les concentrations à 1 heure post dose étaient (inversement) corrélées au poids corporel et qu'elles peuvent être plus élevées chez les enfants que chez les adultes.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC était augmentée de 1,6 fois par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC était augmentée de 3,9 fois. Une limitation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Pitavastatine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
En cas d'atteinte rénale modérée, chez des patients hémodialysés et chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était augmentée respectivement de 1,8, 1,7 et 1,3 fois (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administrations répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Des signes de toxicité rénale ont été observés chez le singe à des expositions supérieures à celles atteintes chez l'homme adulte recevant une dose journalière maximale de 4 mg. L'excrétion urinaire joue cependant un rôle beaucoup plus important chez le singe que chez d'autres espèces animales. Des études in vitro avec des microsomes hépatiques montrent qu'un métabolite spécifique aux singes pourrait être impliqué dans ce processus. Il est peu probable que les effets rénaux observés chez le singe aient une pertinence clinique pour l'homme. Cependant, le risque d'effets indésirables rénaux ne peut être totalement exclu.
La pitavastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la reproduction et il n'y a eu aucun signe de potentiel tératogène. Cependant, une toxicité maternelle a été observée aux fortes doses. Une étude réalisée chez le rat a montré une mortalité maternelle au terme ou autour du terme, accompagnée de la mort des fœtus et des nouveau-nés, à des doses de 1 mg/kg/jour (environ 4 fois plus que la plus forte dose chez l'homme, sur la base de l'ASC). Une étude réalisée chez les rats juvéniles (traitement du jour 28 au jour 56 après la naissance) n'a montré aucun effet sur les paramètres de développement, fonctionnels ou neurologiques jusqu'à une dose de pitavastatine de 7,5 mg/kg/jour. Une dose de 15 mg/kg/jour a été associée à une diminution du poids corporel et de la prise alimentaire; cet effet était complètement réversible dans la phase de récupération. Les effets de la pitavastatine sur le foie, le pré-estomac et la thyroïde chez les animaux recevant des doses d'au moins 7,5 mg/kg/jour ou 15 mg/kg/jour sont comparables aux résultats obtenus chez les rats adultes. Les effets sur le pré-estomac et la thyroïde ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents; les modifications du foie observées dans l'étude ne sont pas considérées comme indésirables.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver la plaquette thermoformée dans l'emballage d'origine pour la protéger de la lumière.
Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Comprimés pelliculés portant l'inscription «P1», «P2» ou «P4» sur une face. Pour le dosage de 4 mg, une rainure de sécabilité est également gravée de l'autre côté, qui ne sert pas à diviser la dose en deux. Le comprimé ne peut être divisé que pour faciliter la prise.

Numéro d’autorisation

68900 (Swissmedic).

Présentation

1 mg: 30 et 90 comprimés pelliculés (B)
2 mg: 30 et 90 comprimés pelliculés (B)
4 mg: 30 et 90 comprimés pelliculés (B), avec une rainure de sécabilité

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Mise à jour de l’information

Juin 2023