Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du riluzole a été analysée chez des sujets sains de sexe masculin après une administration orale unique de 25 à 300 mg de riluzole et après une administration orale répétée de 25 à 100 mg de ce même médicament deux fois par jour. Les taux plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la dose, et le profil pharmacocinétique est indépendant de la dose. Lors d'une administration répétée (traitement avec 50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), le riluzole sous forme inchangée s'accumule dans le plasma jusqu'à une concentration environ deux fois supérieure à celle d'une administration unique, et l'état d'équilibre est atteint en moins de 5 jours.
Absorption
Le riluzole est absorbé rapidement après une administration par voie orale. Les taux plasmatiques maximum sont atteints en 15 à 120 minutes (Cmax = 315,6 ± 125,0 ng/ml [SD]). Environ 90 % de la dose appliquée sont absorbés. La biodisponibilité absolue est de 60 ± 18 %.
La vitesse et le niveau d'absorption sont réduits, lorsque le riluzole est administré avec des repas riches en graisses (diminution de Cmax de 44 % et de l'AUC de 17 %).
Dans une étude de bioéquivalence, l'exposition totale de riluzole 50 mg comprimés et de riluzole 50 mg film orodispersible était identique (rapport Cmax: 117,1 %; IC à 90 %: 110,4-124,1 %; rapport AUC0-t: 111,8; IC à 90 %: 108,3-115,5; rapport AUC0-inf: 111,8; IC à 90 %: 108,2-115,6).
Distribution
Le riluzole se répartit largement dans l'ensemble de l'organisme et passe la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution moyen s'élève à 245 ± 69 l environ (3,4 l/kg). Dans le sang, le riluzole est lié à environ 97 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine plasmatique et aux lipoprotéines.
Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole du placenta maternel au fœtus a été mis en évidence. De même, chez la rate allaitante, le 14C-riluzole a été détecté dans le lait. On ne dispose toutefois pas d'études correspondantes chez l'homme.
Métabolisme
Le riluzole sous forme inchangée représente le composant principal dans le plasma et est en grande partie métabolisé par le cytochrome P450 et par la glucuroconjugaison subséquente. Les études in vitro réalisées avec des préparations hépatiques humaines ont montré que le cytochrome P450 1A2 est le principal isoenzyme impliqué dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans l'urine sont trois dérivés phénoliques, un dérivé uréide et le riluzole sous forme inchangée.
La première étape dans le métabolisme du riluzole est l'oxydation par P450 1A2 en N-hydroxy-riluzole (RPR112512), le principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est conjugué rapidement en O- et N-glucuronides.
Élimination
La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 9-15 heures. Le riluzole est principalement éliminé dans l'urine.
La fraction totale éliminée dans l'urine représente environ 90 % de la dose. Les glucuronides représentent plus de 85 % des métabolites dans l'urine. Seulement 2 % de la dose de riluzole sont retrouvés sous forme inchangée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après une prise unique de 50 mg, l'AUC du riluzole est multipliée par environ 1,7 chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique légère et par environ 3 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique modérée. La pharmacocinétique du riluzole chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.
Troubles de la fonction rénale
Après une prise unique de 50 mg de riluzole, il n'y a pas de différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou chronique (clairance plasmatique = 350-800 ml/min) et les sujets sains.
Patients âgés
Chez les patients âgés (>70 ans), les paramètres pharmacocinétiques du riluzole ne sont pas influencés par des prises répétées (traitement avec 50 mg de riluzole 2 fois par jour durant 4½ jours).
Polymorphismes génétiques
Une étude clinique a été conduite chez 16 adultes volontaires sains, de sexe masculin, d'origine japonaise et caucasienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite N-hydroxyriluzole après administration orale biquotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (Cmax 0,85 [IC à 90 %: 0,68-1,08], AUCinf 0,88 [IC à 90 %: 0,69-1,13]) que le groupe caucasien avec une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.