Grossesse, allaitement

Grossesse
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Triumeq.
Un changement en faveur d'une autre option thérapeutique adaptée doit être envisagé chez les femmes qui prévoient une grossesse et les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente.
Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux.
Triumeq ne doit être administré pendant le reste de la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus.
Aucune étude adéquate contrôlée portant sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte n'a été réalisée.
Une étude portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré un taux supérieur d'anomalies de fermeture du tube neural en cas d'exposition au dolutégravir par rapport aux traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception. La différence n'était toutefois pas statistiquement significative. 7 cas d'anomalies du tube neural sur 3591 nourrissons (incidence: 0,19%; IC à 95%: 0,09%; 0,40%) nés de mères ayant reçu un traitement antirétroviral à base de dolutégravir au moment de la conception ont été rapportés. Chez 19 361 nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception, cette anomalie a été observée dans 21 cas (0,11%; IC à 95%: 0,07%; 0,17%) (différence de prévalence de 0,09%; IC à 95%: -0,03%; 0,30%). Chez les mères non infectées par le VIH, l'anomalie est survenue chez 87 nourrissons sur 119 630 naissances (0,07%).
Dans la même étude, aucun risque accru d'anomalies du tube neural n'a été constaté chez les femmes ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant leur grossesse. 2 nourrissons sur 4448 naissances (0,04%), nés de mères ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant la grossesse, présentaient une anomalie du tube neural. Chez les mères ayant commencé un traitement ne contenant pas de dolutégravir pendant leur grossesse, cette anomalie a été constatée dans 5 cas sur 6748 naissances (0,07%).
Aucun lien de causalité entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir n'a été prouvé.
L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes. Étant donné que la plupart des anomalies du tube neural surviennent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (environ 6 semaines après les dernières règles), ce risque potentiel concernerait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou en début de grossesse.
Les analyses d'autres sources de données comme le registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR), des études cliniques et des données post-commercialisation n'ont jusque-là pas fourni suffisamment de données pour tirer des conclusions sur le risque d'anomalies du tube neural sous dolutégravir.
Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté.
Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié. Chez l'animal, le dolutégravir a traversé librement la barrière placentaire (voir «Données précliniques»).
Chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire des valeurs sériques de lactate a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de cette augmentation transitoire des valeurs sériques de lactate est inconnue. De plus, des cas isolés de retard dans le développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, aucun lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a été démontré. Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.
La lamivudine et l'abacavir ont été associés à des résultats positifs dans le cadre d'études sur la toxicité pour la reproduction chez les animaux (voir «Données précliniques»).
Allaitement
D'après les recommandations d'experts en santé, les femmes infectées par le VIH devraient dans la mesure du possible renoncer à allaiter leurs enfants pour éviter une transmission du VIH.
Chez l'être humain, le dolutégravir est excrété en faibles quantités dans le lait maternel (rapport médian des concentrations de dolutégravir entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,033).
En association avec le transfert transplacentaire du dolutégravir décrit plus haut et une clairance du dolutégravir probablement retardée chez les nouveau-nés, il pourrait en résulter des expositions significatives au dolutégravir pour les nouveau-nés. On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né et le nourrisson.
Dans des études avec des administrations répétées de doses orales de lamivudine (lamivudine seule, lamivudine + zidovudine ou lamivudine + zidovudine + abacavir), la lamivudine était excrétée dans le lait maternel humain en concentration similaire ou supérieure (0,5 à 8,2 µg/ml) à celle trouvée dans le sérum (rapport des concentrations entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,6 à 3,3). Les concentrations sériques médianes de lamivudine chez l'enfant étaient de 18 à 28 ng/ml. Dans une étude, le rapport des concentrations entre le plasma maternel et le lait maternel était de 0,9 après l'administration répétée de doses orales d'abacavir (sous forme de Trizivir). Chez la plupart des enfants (8 sur 9), le taux sérique d'abacavir était indétectable (inférieur au seuil de 16 ng/ml). Les concentrations intracellulaires de triphosphates de carbovir et de lamivudine (métabolites actifs de l'abacavir et de la lamivudine) n'ayant pas été déterminées chez les enfants allaités, on ignore quelle est la signification clinique des concentrations sériques mesurées. Par conséquent, Triumeq ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.