Mises en garde et précautions

Le tériflunomide a généralement une longue demi-vie d'environ 20 jours. Par conséquent, même après l'arrêt du traitement, une procédure d'élimination accélérée devrait être considérée en cas d'événements indésirables graves pour lesquels le tériflunomide est soupçonné d'être l'agent causal (voir la section «procédure d'élimination accélérée»). En cas de grossesse, en plus de la procédure d'élimination accélérée, le suivi des taux plasmatiques devrait être envisagé (voir la section «Grossesse»).
Effets hépatiques
Des augmentations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients recevant du tériflunomide. Lors des essais contrôlés par placebo chez l'adulte, une augmentation jusqu'à trois fois la limite normale supérieure (LNS) ou plus des transaminases hépatiques (ALAT) a eu lieu chez 6,2% des patients traités par le tériflunomide 14 mg, contre 3,8% chez les patients recevant le placebo. Des augmentations jusqu'à cinq fois la LNS (ALAT) ou plus sont survenues chez 2,2% des patients recevant du tériflunomide et chez 2,6% des patients sous placebo.
Ces augmentations se sont produites principalement au cours des 6 premiers mois de traitement. La moitié des cas sont revenus à la normale sans arrêter le traitement. Au cours des essais cliniques, l'administration de tériflunomide a été interrompue lorsque l'élévation des ALAT a dépassé de trois fois la LNS. Les taux des transaminases sériques sont revenus à la normale en deux mois environ après l'arrêt de l'administration de tériflunomide.
Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été observés dans le cadre de la post-commercialisation, mettant parfois la vie en danger, la plupart du temps lorsque le patient prenait du tériflunomide en combinaison avec d'autres médicaments hépatotoxiques.
Les transaminases et la bilirubine doivent être dosées dans les 6 mois qui précèdent l'initiation d'un traitement par Tériflunomide Spirig HC.
Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALAT (SGPT) doit être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le taux d'ALAT (SGPT) soit vérifié toutes les 6-8 semaines et lorsque d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques sont administrés. Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées pendant un traitement par Tériflunomide Spirig HC chez les patients qui développent des symptômes suggérant un dysfonctionnement hépatique, comme des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie ou un ictère et/ou des urines foncées. L'administration de Tériflunomide Spirig HC doit être interrompue si une atteinte hépatique est suspectée; il convient d'envisager l'interruption de l'administration de Tériflunomide Spirig HC si des taux élevés des enzymes hépatiques (supérieurs à trois fois la LNS) sont confirmés et une procédure d'élimination devrait être initiée. Après l'arrêt du traitement par Tériflunomide Spirig HC, il est recommandé que les valeurs des enzymes hépatiques continuent d'être vérifiées toutes les semaines jusqu'à ce qu'elles aient retrouvé un niveau normal.
Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante sont susceptibles de présenter des risques accrus de développement de taux élevés des enzymes hépatiques quand ils prennent Tériflunomide Spirig HC. Tériflunomide Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Un traitement concomitant par le méthotrexate et/ou d'autres substances hépatotoxiques n'est pas souhaitable car cela peut augmenter le risque de réactions hépatiques sévères. En raison de la potentialisation des effets hépatotoxiques, le tériflunomide devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool.
Effets sur la tension artérielle
Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, la modification moyenne par rapport à la valeur initiale de la pression systolique a été de 2,7 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,6 mmHg pour le placebo. La modification par rapport à la valeur initiale de la pression diastolique a été de 1,9 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,3 mmHg pour le placebo. L'hypertension a été rapportée en tant qu'effet indésirable chez 4,3% des patients traités par tériflunomide 14 mg, en comparaison à 1,8% des patients recevant le placebo. La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement puis à intervalles réguliers. Si une augmentation de la pression artérielle se produit pendant le traitement avec Tériflunomide Spirig HC, des mesures appropriées doivent être prises.
Infections/dépistage de la tuberculose
Les médicaments avec des caractéristiques immunomodulatrices peuvent augmenter la susceptibilité aux infections (y compris aux infections opportunistes), ainsi que la gravité des infections.
Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Toutefois, un cas fatal de sepsis dû à Klebsiella pneumonia est survenu chez un patient recevant le tériflunomide 14 mg depuis 1,7 ans. Dans les études cliniques de tériflunomide, un cas de réactivation d'hépatite due au cytomégalovirus a été observé. Cependant, sur la base de l'effet immunomodulateur du tériflunomide, si un patient développe une infection grave, il convient d'envisager la suspension du traitement par Tériflunomide Spirig HC et la réévaluation des bénéfices et des risques avant de le réintroduire. En raison de la demi-vie prolongée, une élimination accélérée par de la cholestyramine ou du charbon peut être envisagée. Les patients recevant Tériflunomide Spirig HC doivent être invités à signaler les symptômes d'infections à leur médecin. Les patients présentant des infections actives aiguës ou chroniques ne doivent pas commencer le traitement par Tériflunomide Spirig HC avant que la(les) infection(s) n'ai(en)t été traitées.
Tériflunomide Spirig HC n'est pas recommandé en cas d'immunodéficience sévère, de maladie de la moelle osseuse ou d'infections graves, non contrôlées.
Dans les études cliniques, des cas de tuberculose sont survenus. Avant l'initiation du traitement avec Tériflunomide Spirig HC, les patients doivent faire l'objet du dépistage d'une infection tuberculeuse latente. Dans les études cliniques, l'innocuité et l'efficacité du tériflunomide n'ont pas été étudiées chez les patients testés positifs pour la tuberculose.
En raison du risque de réactivation de la tuberculose, les patients avec réactivité à la tuberculine doivent recevoir un traitement conforme aux normes médicales avant de commencer le traitement avec Tériflunomide Spirig HC puis être surveillés attentivement.
Effets hématologiques
Une diminution moyenne touchant la numération des globules blancs (NGB) (<15%, principalement les neutrophiles et les lymphocytes) a été observée au cours des études contrôlées par placebo menées sur le tériflunomide, bien qu'une baisse plus importante ait été observée chez certains patients. La diminution des numérations moyennes s'est produite au cours des six premières semaines puis s'est stabilisée pendant la suite du traitement. L'effet sur les numérations érythrocytaires (RBC) (<2%) et plaquettaires (<10%) a été moins prononcé. Par précaution, une numération sanguine récente doit être disponible avant l'initiation d'un traitement par Tériflunomide Spirig HC et la numération sanguine doit être évaluée pendant le traitement.
Néoplasmes
Le risque de cancer, en particulier des troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l'utilisation de certains agents immunomodulateurs. Dans des études précédentes avec le tériflunomide, il n'y avait en effet pas de nette augmentation de l'incidence des tumeurs malignes ou des troubles lymphoprolifératifs mais des études à plus grande échelle sur une période plus longue serait nécessaire pour évaluer un risque accru de ces troubles dans le traitement avec le tériflunomide.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été observés chez les patients traités par le tériflunomide (voir «Effets indésirables»). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par le tériflunomide. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l'évolution; pour certains d'entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d'autres des symptômes ont persisté. Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés chez les patients traités par le léflunomide (Arava®).
Chez les patients âgés de plus de 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathies périphériques.
Si les symptômes de neuropathie périphérique surviennent chez des patients traités par Tériflunomide Spirig HC, l'arrêt du traitement et une procédure d'élimination accélérée devraient être envisagés.
Insuffisance rénale aiguë
Dans les essais contrôlés par placebo, 10 des 844 (1,2%) sujets traités par tériflunomide avaient une insuffisance rénale aiguë transitoire avec une mesure de la créatinine augmentée de 100% ou plus de leur valeur de la créatinine sérique de base, comparativement à 0 des 421 sujets traités par placebo. Sept des 10 sujets avaient un nadir de la clairance de la créatinine inférieur à 30 ml/minute. Chez chacun des 10 sujets, le taux de créatinine sérique était normal à la mesure suivante (6 à 48 jours à compter de l'augmentation de la créatininémie) avec l'utilisation continue de tériflunomide. Ces mesures augmentées de la créatininémie ont eu lieu entre 12 semaines et 2 ans après la première dose de tériflunomide. Sur les 6 sujets ayant des mesures sériques du potassium disponibles, 3 (50%) ont eu une hyperkaliémie (mesures de 6,7, >7,3 et >7,3 mmol/l). Pas de symptômes associés ont été documentés.
Le tériflunomide provoque une augmentation de la clairance rénale de l'acide urique avec des baisses moyennes de l'acide urique sérique de 20-30%. La néphropathie urique est une explication probable dans les cas d'insuffisances rénales aiguës transitoires observés avec le tériflunomide. Bien que les symptômes associés à la néphropathie urique, comme la lombalgie ou des douleurs lombaires n'aient pas été signalés, cette information n'a pas été systématiquement recueillie. Pas de facteurs incitant, tels que la déshydratation, l'exercice, ou une augmentation de l'activité physique dans les 30 jours avant l'événement indésirable n'a été signalé, mais cette information n'a pas été systématiquement recueillie.
Il faut veiller à maintenir une hydratation adéquate au cours du traitement avec Tériflunomide Spirig HC.
Un traitement concomitant avec des médicaments uricosuriques comme le probénécide ou le losartan doit être instauré avec prudence en raison du risque potentiel d'insuffisance rénale transitoire.
Hyperkaliémie
Dans les essais contrôlés par placebo, une hyperkaliémie iatrogène >7,0 mmol/l est survenue chez 8/829 (1,0%) des sujets traités par tériflunomide, comparativement à 1/414 (0,2%) des sujets traités par placebo. Deux sujets traités par tériflunomide ont eu une hyperkaliémie >7,0 mmol/l avec une insuffisance rénale aiguë. Les causes possibles dans d'autres cas ne sont pas documentées. Il faut vérifier le niveau de potassium sérique chez les patients traités par Tériflunomide Spirig HC présentant des symptômes d'hyperkaliémie ou d'insuffisance rénale aiguë.
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères, parfois fatales, y compris syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie, ont été rapportés avec le tériflunomide.
En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir «Contre-indications»).
Réactions respiratoires
Des maladies pulmonaires interstitielles, incluant des pneumonites interstitielles aiguës, ont été rapportées avec le tériflunomide dans le cadre de son utilisation après la mise sur le marché. Des maladies pulmonaires interstitielles et l'aggravation de maladies pulmonaires interstitielles préexistantes ont été aussi rapportées durant le traitement par la molécule précurseur, le léflunomide (Arava®). Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent survenir à tout moment au cours du traitement sous forme aiguë avec une présentation clinique variable. Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent être d'issue fatale. L'apparition ou l'aggravation des symptômes pulmonaires, tels que toux ou dyspnée, avec ou sans fièvre associée, peuvent être une raison en faveur de l'arrêt du traitement et de procéder à une investigation. Si l'interruption du traitement par Tériflunomide Spirig HC est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée devra être envisagée.
Warfarine
Lorsque le tériflunomide est co-administré avec la warfarine ou avec des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone, ou acénocoumarole, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR au moins au début et à l'arrêt du traitement (voir section «Interactions»).
Vaccination
Deux études cliniques ont montré la sécurité d'emploi et l'efficacité de la vaccination par néoantigènes inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d'un traitement par le tériflunomide. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infections et doit par conséquent être évitée.
Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le léflunomide étant un composé parent du tériflunomide, la co-administration de tériflunomide et de léflunomide est contre-indiquée.
La co-administration avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Les études d'innocuité, au cours desquelles le tériflunomide a été administré de façon concomitante avec d'autres traitements immunomodulateurs pendant une période pouvant aller jusqu'à un an (interféron bêta, acétate de glatiramer), n'ont pas révélé de problèmes particuliers. L'innocuité à long terme de ces associations dans le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été établie.
Dans les cas où on décide de passer de Tériflunomide Spirig HC à un autre agent potentiellement hématotoxique, il serait prudent de surveiller la toxicité hématologique, en raison du chevauchement de l'exposition systémique à ces composés. L'utilisation d'une procédure d'élimination accélérée pourrait diminuer ce risque, mais il pourrait aussi en résulter un retour de la maladie (notamment si le patient avait bien répondu au traitement par Tériflunomide Spirig HC).
Excipients revêtant un intérêt particulier
Les comprimés de Tériflunomide Spirig HC contenant du lactose.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif
Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée.
Sans l'utilisation de l'élimination accélérée, il faudra huit mois en moyenne pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance cependant, cela peut prendre jusqu'à deux ans.
L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de cholestyramine ou de charbon actif par interruption du processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations en tériflunomide mesurées pendant une procédure de 11 jours pour accélérer l'élimination du tériflunomide avec soit 4 g de cholestyramine trois fois par jour, 8 g de cholestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour, après arrêt du traitement avec le tériflunomide, ont montré que ces schémas posologiques étaient efficaces pour accélérer l'élimination du tériflunomide, conduisant à une diminution de plus de 98% des concentrations plasmatiques en tériflunomide, la cholestyramine agissant plus rapidement que le charbon. Le choix entre les trois procédures d'élimination dépend de leur tolérabilité par le patient. Si la cholestyramine 8 g trois fois par jour n'est pas bien tolérée, la cholestyramine 4 g trois fois par jour peut être utilisée. Sinon, le charbon actif peut aussi être utilisé (les 11 jours ne sont pas nécessairement consécutifs à moins qu'il faille réduire rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide).